Page 128 - 南京医科大学自然版

第44卷第11期
·1594 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年11月

↑miRNA⁃146，miRNA⁃34，miRNA⁃181⁃a，and miRNA⁃18a⁃5p Macrophage
↑IL⁃10 and TGF⁃β
polarization
↑p53 signaling pathway
M1 M2
↓IL⁃1β，IL⁃6，IL⁃12，and TGF⁃α
↓NF⁃κB signaling pathway Inflammation
↓STAT3 signaling pathway

↑miRNA⁃126，miRNA⁃21，and miRNA⁃221⁃3p
↑NOTCH1/DLL4 signaling pathway
↑AKT/eNOS signaling pathway
↓SPRED1 signaling pathway
Angiogensis

↑miRNA⁃135b，miRNA⁃19b，and miRNA⁃122⁃5p
↑RKT/Ras/MAPK
↑KLF5
↓SPRY2
↓WWP1 Osteoblast Osteoclast
↓Smurf2
↓PDCD4 Differentiation
图2 外泌体在骨修复中的主要机制
Figure 2 The mechanisms of exosomes in bone repair

子，如 IL⁃6、IL⁃12和TNF⁃α，增强M2相关细胞因子， 该Exo可通过上调miRNA⁃221⁃3p激活AKT/eNOS通
［58-60］ ［61］
如 IL⁃10 和 TGF⁃β 。Li 等 证明 MSC⁃Exo 中的 路促进血管生成。因此，Exo 中 miRNA 通过激活或
miRNA⁃18a⁃5p通过靶向共济失调毛细血管扩张突变 去激活不同细胞信号通路来调节成骨分化与血管
基因激活p53信号通路，并诱导巨噬细胞M2表型极 生成，从而调节其靶蛋白的基因转录和表达。
化。此外，MSC⁃Exo可以通过NF⁃κB和STAT3通路诱 3.3 直接调节靶细胞成骨分化过程
［62］ ［9］
导巨噬细胞M2极化诱导骨再生 。因此，MSC⁃Exo Xu等 发现BMSC⁃Exo在成骨诱导过程中有9个
的免疫调节潜力可用于骨缺损修复。 miRNA 显著上调，5 个 miRNA 显著下调，在调控靶
3.2 刺激血管生成，优化微环境 细胞 MSC 成骨过程中起重要作用。其中 miRNA⁃
血管生成与复杂的骨修复和再生密切相关，血管 135b 通过抑制程序性细胞死亡因子 4（programmed
可将营养物质和氧气带到高度代谢活跃区域 ［63-64］ 。 cell death factor 4，PDCD4）表达来增强 MSC⁃Exo 的
［65］ ［68］
Liu等 证实低氧条件可通过缺氧诱导因子（hypoxia 作用，从而减轻大鼠股骨坏死症状 。BMSC⁃Exo
inducible factor，HIF）⁃1α介导hBMSC⁃Exo中的miRNA⁃ 可促进骨折愈合，在亲本细胞中过表达 miRNA⁃19b
126增加，miRNA⁃126可抑制靶基因SPRED1（Sprouty 的体内外实验中，骨折愈合增加。miRNA⁃19b 通过
相关蛋白家族，调控造血）表达，促进HUVEC的增殖 Wnt/β⁃catenin 信号通路抑制含有 WW 结构域的 E3
和迁移。多项研究表明，MSC⁃Exo 通过加速血管生 泛素蛋白连接酶 1（WW domain⁃containing E3 ubiq⁃
成促进骨愈合和修复。Zhang 等 ［66］ 从 uMSC 中分离 uitin protein ligase 1，WWP1）或 Smad 泛素调节因子
出 Exo 并封装在水凝胶中，该复合材料在体外能促 2（Smad ubiquitin regulatory factor 2，Smurf2）表达，并
进内皮祖细胞的增殖、迁移和血管生成，在体内能 上调Kruppel 样因子5（Kruppel⁃liked factor 5，KLF5）
促进临界大小骨缺损模型的血管生成与成骨。机 表达来促进hBMSC向成骨细胞分化 ［69］ 。恢复Wnt/β
制研究表明，Exo所含的miRNA⁃21是潜在的细胞间 ⁃catenin 信号有助于 BMSC 成脂和成骨分化之间的
信使，通过上调 NOTCH1/DLL4 通路 促进血管生 平衡 ［16］ ，携带miRNA 的Exo 选择性调节成骨细胞活
成。此外，AKT 磷酸化在血管生成中起重要作用， 性影响骨质疏松过程。Liao等 ［35］ 通过功能获得性实
miRNA⁃221 的直接靶点 PTEN 是 AKT 的抑制剂，而 验，研究miRNA⁃122⁃5p对成骨细胞和BMSC的影响
miRNA⁃221 的下调会显著抑制 HUVEC 的功能，进 以及含 miRNA⁃122⁃5p 的 Exo 对股骨头坏死的影
一步损害血管生成。Yu等 ［67］ 用阿托伐他汀（atorvas⁃ 响。结果显示miRNA⁃122⁃5p负调控发芽的RTK信
tation，ATV）预处理 BMSC 获取 ATV⁃Exo，结果显示 号拮抗因子 2（sprouty RTK signaling antagonist 2，