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第44卷第11期
·1592 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年11月

生长因子（transforming growth factor，TGF）⁃β1等表达 皮细胞增殖、迁移和管状细胞形成，进一步促进血管
水平增加，还可增加体外钙沉积和基质矿化 ［16，34-35］ 。 生成，移植uMSC⁃Exo显著促进股骨骨折大鼠模型的
体外实验中，BMSC⁃Exo 可促进靶细胞的增殖和迁 血管生成和骨愈合，因此，Exo可能通过促进血管生成
［25］
移。Zhang 等 ［3］ 每周往大鼠关节内注射人 BMSC 来加速骨折愈合 。Hu 等 ［49］ 用人 uMSC（ huMSC）⁃
（hBMSC）⁃Exo，可有效修复大鼠临界大小的软骨缺 Exo 处理软骨细胞与 BMSC，发现其促进细胞迁移、
损。另外，在股骨头坏死 ［35］ 、放射性骨丢失 ［16］ 、股骨 增殖和分化，将 huMSC⁃Exo 包覆在水凝胶中，可持
骨折模型中 ［36］ ，植入BMSC⁃Exo后，骨形成和成骨标 续释放 Exo 治疗软骨缺损。分别采用增殖培养基
志物水平增加。骨愈合是个漫长的过程，常规的递 （proliferation medium，PM）和成骨诱导培养基（osteo⁃
送 Exo 策略无法持续到骨损伤后的血管生成阶段。 genic induction medium，OM）培养huMSC以获取Exo。
Yang 等 ［37］ 通过制备基质金属蛋白酶⁃1 敏感的可注 体外结果显示，PM⁃huMSC⁃Exo和OM⁃huMSC⁃Exo均
射微球，实现Exo的有效控释，以响应新生血管形成 显著促进 hBMSC 的增殖与迁移。将 Exo 掺入 3D 打
并加速骨愈合早期的组织再生。此外，研究者们通 印磷酸三钙支架中，OM⁃huMSC⁃Exo 在修复颅颌面
过化学修饰或工程化来增强BMSC及其Exo的治疗 骨缺损方面效果更为明显 ［50］ 。因此，功能化 Exo 在
效果，如镁可通过调节巨噬细胞的免疫反应来增强 骨修复方面也具有广阔的应用潜力。
BMSC的成骨作用 ；在磁性纳米颗粒和静态磁场的 2.4 其他MSC源性Exo与骨修复
［38］
刺激下，BMSC⁃Exo表现出更强的成骨和血管生成作 人牙髓干细胞分泌多种生长因子，据报道这些
［40］
用 ；以及锂可刺激BMSC⁃Exo增强成骨作用等 。 生长因子参与 MSC 的成骨。Jin 等 ［51］ 将人牙髓干细
［39］
2.2 脂肪间充质干细胞（adipose⁃derived stem cell， 胞外泌体与 hASC 共培养，促进 hASC 的成骨分化；
ASC）源性Exo与骨修复 在下颌骨缺损大鼠模型中，该 Exo 可促进骨缺损修
脂肪相比胎盘、羊膜、骨髓等组织来源更丰富， 复。另外，牙周韧带干细胞衍生的 Exo 可以在炎症
便于提取且供体创伤小、可自体移植、安全性高，被 环境下挽救内源性干细胞的成骨能力，促进牙槽骨
认为是 MSC 临床应用的理想来源 ［41］ 。ASC 可以在 的再生。Lei 等 ［52］ 证实牙周韧带干细胞衍生的 Exo
体外和体内进行快速有效的成骨分化，最近研究表 可在体外显著增强炎症性牙周韧带干细胞的成骨
明人ASC（hASC）衍生的Exo（hASC⁃Exo）可以发挥与 分化能力；在体内促进牙周炎大鼠骨缺损的修复。胎
hASC相似的生物学功能，并在血管生成和愈合中起 盘间充质干细胞（placental mesenchymal stem cell，
重要作用 ［42-43］ 。Zhu 等 ［44］ 用成骨诱导后的 hASC 分 PMSC）具有强分化潜力和免疫调节特性，且可以诱
泌的Exo培养hASC，发现该Exo可以促进hASC的增 导脊髓、心脏和骨骼等各种组织再生。PMSC 来源
殖和迁移，且成骨相关蛋白表达与对照组相比显著 的 Exo 已被证明可改善心肌纤维化、抑制炎症反应
上调。Li等 ［45］ 用含有hASC⁃Exo的聚乳酸⁃羟基乙酸 以及加速伤口瘢痕愈合等 ［53］ 。其在骨缺损修复方
共聚物支架治疗小鼠颅骨缺损，该无细胞纳米载体 面的治疗作用有待进一步探索。
具有骨诱导作用，通过促进MSC在新形成的骨组织 综上，MSC⁃Exo 主要通过增强靶细胞的增殖与
中迁移和归巢来显著增强骨再生。缺氧预处理ASC 迁移能力，促进成骨或血管生成，为Exo应用于骨缺
所衍生的外泌体（hypo⁃ASC⁃Exo）可能在骨质疏松性 损组织修复与再生提供了新方向。但不同MSC⁃Exo
骨质愈合过程中起着更重要的促血管生成作用。Li 在促成骨或成血管能力上差异较大，将来需要投入
等 ［46］ 将hypo⁃ASC⁃Exo 负载于甲基丙烯酰化明胶中， 更多的时间去探索最适合骨组织再生的Exo来源。
证实其相比 ASC⁃Exo，血管容积和新骨形成量显著
3 MSC⁃Exo在骨修复中的作用机制
增加。上述研究表明ASC⁃Exo在骨修复中具有相当
大的应用潜力。 MSC⁃Exo 促成骨作用可能由于：①调节免疫功

2.3 脐 带 间 充 质 干 细 胞（umbilical mesenchymal 能，改善微环境；②刺激血管生成，优化微环境；
stem cell，uMSC）源性外泌体与骨修复 ③直接调节邻近靶细胞成骨分化过程，为骨再生创
在现有MSC来源中，脐带来源安全且多产。与 造理想条件（图2）。
其他MSC相比，uMSC促血管生成能力更强，这些特 3.1 调节免疫功能，改善微环境
点有助于骨再生过程中的快速组织重建 ［47-48］ 。最近 骨再生和愈合是一个复杂的过程，免疫细胞的
一项研究表明，uMSC来源Exo（uMSC⁃Exo）可加速内 持续或异常激活、促炎因子的分泌都不利于骨再