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第44卷第3期 陶子琦，茅晔鹏，刘书娜，等. CCR8在卵巢癌浸润性Treg上的表达与意义［J］.
2024年3月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（3）：305-312 ·311 ·

A B
AZ084 DMSO MOCK
AZ084：P10 DMSO：P10 MOCK：P10 150 *
10 6 10 6 10 6
Q2⁃UL Q2⁃UR Q2⁃UL Q2⁃UR Q1⁃UL Q1⁃UR
5 （1.01%） （37.18%） 5 （1.64%） （53.79%） 5 （2.01%） （83.78%） 100 *
10 10 10 （ % ）
Foxp3 10 4 Foxp3 10 4 Foxp3 10 4 iTreg 50

10 3 10 3 10 3 0
Q2⁃LL Q2⁃LR Q2⁃LL Q2⁃LR Q1⁃LL Q1⁃LR AZ084 DMSO MOCK
（2.08%） （59.74%） （2.35%） （42.22%） （0.58%） （13.63%）
0 0 0
4
5
3
1
2
2
1
5
5
4
3
3
2
1
4
0 10 10 10 10 10 10 6 0 10 10 10 10 10 10 6 0 10 10 10 10 10 10 6
CD4 CD4 CD4
+
A：Flow cytometry analysis of naive CD4 T cell differentiating into Treg cells（iTreg）in AZ084，DMSO and MOCK groups. B：The proportional
*
+
analysis of naive CD4 T cells differentiating into iTreg in AZ084，DMSO and MOCK groups，P < 0.05.
+
图9 比较AZ084、DMSO、MOCK组初始CD4 T细胞向Treg细胞分化的比例
Figure 9 Comparisons in the proportion of naive CD4 T cells differentiating into Treg cells in AZ084，DMSO and MOCK
+
groups
产生机制，探索提高免疫治疗效果的新策略是卵巢 CCR8 表达增高 ［18］ ，与本研究的结论基本一致。因
癌治疗的研究方向。卵巢癌免疫抑制微环境形成 此靶向卵巢癌浸润性 CCR8 Treg，选择性地清除
+
的主要机制之一是 Treg 细胞抑制 CD8 效应性 T 细 CCR8 Treg 或抑制其功能，可控制或改善TME 的免
+
+
胞杀伤肿瘤的功能。肿瘤浸润性Treg高度活化、增 疫抑制状态，有利于提高卵巢癌免疫治疗的疗效。
殖，具有很大的异质性 ［13］ ，而趋化因子和细胞因子 但目前研究暂不足以说明CCR8对肿瘤浸润性Treg
依赖的募集是 Treg 细胞向肿瘤浸润的主要机制。 发挥功能具有必要性，后续将进一步研究直接敲除
如趋化因子CCL1和CCL18，由肿瘤细胞和TME内的 Treg 上的CCR8基因对肿瘤浸润性Treg 免疫表型与
+
树突状细胞分泌，与Treg细胞上的CCR8受体结合，引 功能的影响以及 CCR8 Treg 功能调控的分子机制，
导它们向肿瘤部位移动 ［14-15］ 。细胞因子IL⁃2，通过与 从而为卵巢癌的靶向免疫治疗提供更精准的分子
Treg 细胞表面上的 CD25（IL⁃2 受体的α链）结合，能 诊断依据。
够促进 Treg 细胞的活性和增殖。在一些肠癌模型 ［参考文献］
中，通过增加IL⁃2的浓度可以显著增加Treg细胞在
［1］ HEGDE P S，CHEN D S. Top 10 challenges in cancer im⁃
TME中的数量 ［16］ 。因此，在抗肿瘤免疫治疗中，Treg munotherapy［J］. Immunity，2020，52（1）：17-35
细胞的调节和耗竭策略被认为是有效的方法。然 ［2］ MERIC⁃BERNSTAM F，LARKIN J，TABERNERO J，et
而，由于缺乏对肿瘤浸润性Treg群体的良好选择性， al. Enhancing anti ⁃ tumour efficacy with immunotherapy
［17］
这些策略往往导致严重的不良反应 。因此需要开 combinations［J］. Lancet，2021，397（10278）：1010-
发一种针对肿瘤浸润性 Treg 细胞的特异性靶向标 1022
［3］ CHARDIN L，LEARY A. Immunotherapy in ovarian can⁃
志物。
cer：thinking beyond PD⁃1/PD⁃L1［J］. Front Oncol，2021，
本研究发现在小鼠模型中，CCR8 作为卵巢癌
11：795547
最稳定和差异表达的趋化因子受体，CCR8 Treg是卵
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［4］ HINSHAW D C，SHEVDE L A. The tumor microenviron⁃
巢癌浸润性 Treg 的主要类型，CCR8 Treg 中 PD⁃1 、 ment innately modulates cancer progression［J］. Cancer
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CTLA⁃4 、ICOS 、LAG⁃3 亚群也显著高于脾脏和外周 Res，2019，79（18）：4557-4566
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血液，提示 CCR8 Treg 可能是卵巢癌主要的浸润性 ［5］ ODUNSI K. Immunotherapy in ovarian cancer［J］. Ann
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Treg，在肿瘤免疫抑制微环境中发挥主导作用，其抑 Oncol，2017，28（suppl 8）：1-7
制性与共刺激性的亚群都比外周组织中更活跃，因 ［6］ CANNON M J，O’BRIEN T J. Cellular immunotherapy for
ovarian cancer［J］. Expert Opin Biol Ther，2009，9（6）：
此可能在卵巢癌免疫逃逸中发挥作用。同时，CCR8
677-688
变构拮抗剂 AZ084 明显抑制初始 CD4 T 细胞向
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［7］ 付 鑫，吴 茗，陈 献，等. mTOR信号通路在调控卵
Treg 细胞的诱导分化。最新研究也显示，在人类乳 巢癌 CD4 Treg 糖代谢中的作用［J］. 南京医科大学学
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腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌以及小鼠黑色素瘤、非小 报（自然科学版），2023，43（5）：604-610
细胞肺癌等模型中，肿瘤浸润性 Treg 细胞上的 ［8］ LI C X，JIANG P，WEI S H，et al. Regulatory T cells in tu⁃