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第44卷第4期
               ·562 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年4月


              15⁃PGDH）和 15⁃氧前列腺素⁃13⁃还原酶（15⁃oxopro⁃              诱导的巨噬细胞凋亡的抑制作用与此信号通路也
              staglandin⁃13⁃reductase，PGR）的作用下迅速失活      ［10］ ，  有一定关系      ［9，15］ 。Prieto 等 ［16］ 提出 LXA4还可以激活
              这意味着即使LXA4有强大的抗炎作用，但失活快仍                          PI3K/Akt和ERK/NRF⁃2通路，使抗凋亡蛋白Bcl2家
              旧是其短板，这使得研究人员着眼于其类似物的研                            族表达增加，抑制巨噬细胞的凋亡，这一结论也被
              究中  ［11-12］ ，旨在寻找一种活性保存时间长，且抗炎作                   后来的研究所证实         ［17］ 。在炎症反应的过程中，活性
              用不亚于LXA4的替代物。LXA4类似物是人为合成                         氧（reactive oxygen species，ROS）通常在损伤的发生
              的一种新型介质，其保留了 LXA4的基本化学结构，                         与发展中占据重要地位，其产生的氧化应激反应会
              同时对LXA4不稳定的三烯结构进行改造，目的就在                          导致巨噬细胞损伤，LXA4可以有效抑制 ROS 的产
              于增加稳定性。目前已存在多种LXA4类似物，研究                          生，对巨噬细胞形成保护作用，延长巨噬细胞在炎
              较多的有阿司匹林诱导的LXA4、苯并LXA4、甲酯化                        症反应中发挥作用的时间            ［18］ 。已有研究证实，LXA4
              LXA4等，他们可以很好地满足研究人员的需求，在                          可以保护巨噬细胞线粒体的完整性，并增强细胞
              兼顾稳定性的同时也具有良好的抗炎效果。                               中的抗氧化防御系统，使其缺乏依赖线粒体途径
                  巨噬细胞是体液免疫的重要组成部分，是人类                          或者是死亡受体途径的促凋亡信号，导致在细胞
              与生俱来的免疫屏障的重要参与者。根据巨噬细                             凋亡及细胞焦亡中的关键物质——半胱氨酸蛋白
              胞的解剖位置及功能表性，通常将其分为小胶质细                            酶（caspase）活性受损     ［16］ 。综上所述，LXA4在炎症反
              胞、破骨细胞、肺巨噬细胞、M1型巨噬细胞、M2型巨                         应过程中可以通过多种途径减轻巨噬细胞损伤，抑
              噬细胞等    ［13］ 。关于巨噬细胞，最新的观点表明，体                    制巨噬细胞凋亡，从而延长巨噬细胞寿命，加速炎
              内大多数组织器官中存在的巨噬细胞都是在出生前                            症反应的消退。
              定植的，每个器官都有自己独特的驻留巨噬细胞                     ［14］ ，  1.1.2  调节巨噬细胞表型
              它们具有趋化、吞噬、抗原提呈等作用。LXA4及其                               众所周知巨噬细胞有两种表型，M1型巨噬细胞
              类似物和巨噬细胞同时存在于炎症反应中并发挥                             发挥促炎活性，产生促炎细胞因子，导致免疫刺激；
              抗炎作用，二者之间可能存在相互作用，增强本身                            M2 型巨噬细胞产生抗炎细胞因子，参与碎片清除、
              的抗炎能力，更大程度地推动炎症的消退。本文主                            血管生成、组织重塑以及炎症的消退，从而促进修
              要讲述二者在炎症反应中存在的相互作用，为多种                            复功能   ［2，13］ 。巨噬细胞的不同活化状态之间的平衡
              疾病的治疗提供新的思路。                                      对机体健康有着重要意义，M1 和 M2 表型的活化及
                                                                抑制失衡与多种疾病的发生有关，同时，不同极化
              1 LXA4与巨噬细胞
                                                                表型也决定了炎症事件的发生和进展。LXA4可以
              1.1  LXA4对巨噬细胞的作用                                 通过多种途径抑制巨噬细胞的 M1 型分化，促进 M2
              1.1.1  减少损伤，抑制凋亡                                  型分化，从而发挥抑制炎症的作用。首先LXA4可以
                  巨噬细胞在炎症反应中具有重要作用，具有强                          通过 FPR2⁃IRF 途径调控巨噬细胞 M1/M2 极化，其
              大的吞噬能力，能够有效清除炎症部位的病原体和                            对急性巨噬细胞极化的抑制作用与下调 p⁃NF⁃κB
              坏死细胞。因此，延长巨噬细胞的寿命，抑制其凋                            p65和干扰素调节因子5（interferon regulatory factor 5，
              亡，可以加速炎症反应的消退过程。CD36 是巨噬                          IRF5）活性有关，从而通过FPR2/IRF5信号通路下调
              细胞和小胶质细胞上表达的一种清除受体，与细胞                            脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的巨噬细胞
              的凋亡及吞噬作用有关。在炎症反应过程中，氧化                            M1的表型和功能极化          ［2，19］ 。其次，LXA4可以通过将
              型低密度脂蛋白（oxidized low⁃density lipoprotein，         M1 型巨噬细胞重新编程为 M2 型巨噬细胞，从而加
              oxLDL）可以通过CD36依赖途径促进巨噬细胞的凋                        速炎症的消退       ［1-2，20］ 。此外，LXA4还通过促进 FPR2/
              亡 。LXA4 也可以直接抑制巨噬细胞 CD36 的表                       IRF4 信号通路，促进白细胞介素（interleukin，IL）⁃4
                ［9］
              达，减少乙酰化低密度脂蛋白（acetylated low density              诱导的 M2 巨噬细胞极化。最近一项研究发现，在
              lipoprotein，acLDL）及 oxLDL 的摄取，阻止 oxLDL 诱          炎症反应过程中，LXA4治疗后的人血中 M2 型巨噬
                                ［9］
              导的巨噬细胞凋亡 。此外，JNK 信号通路作为                           细胞的比例增加 ，再次印证了这一观点。
                                                                               ［21］
              CD36的下游信号通路，也是调控细胞凋亡的关键途                          1.1.3 增加巨噬细胞的募集，增强吞噬能力
              径之一，它可以被多种刺激因素激活，包括炎症刺                                 成功抑制炎症的重要因素之一就是吞噬细胞

              激、应激反应、细胞因子及生长因子，LXA4对于oxLDL                      对凋亡细胞的识别、摄取和降解。病变细胞及发挥
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