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第44卷第4期              张宇涵，陈筱青. 脂氧素A4及其类似物与巨噬细胞的相互作用促进炎症反应消
                  2024年4月              退的研究进展［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（04）：561-566                   ·563 ·


                抗炎作用后死亡的中性粒细胞及单核细胞等，都可                            acid，15S⁃HPETE）、15S⁃ 羟 二 十 碳 四 烯 酸（15S⁃
                                                                  hydroxyeicosatetraenoic，15S⁃HETE），将其加工成脂
                以在炎症部位产生级联反应，加重炎症反应。LXA4
                可以抑制促炎因子的释放和炎症细胞的浸润，促进                            氧素及相关化合物        ［30-31］ 。肺泡巨噬细胞也可以通过
                巨噬细胞的趋化和募集，增强其吞噬能力                   ［19，22］ 。肌   脂氧合酶转化外源性的白三烯A4，从而提高肺组织
                动蛋白聚集及细胞骨架重构是所有吞噬过程的先                             中LXA4水平，减轻肺部炎症           ［32］ 。目前的研究结果仅
                决条件   ［23］ ，LXA4可以通过PI3K/Akt信号通路影响其               表明人肺泡巨噬细胞可以产生这样的效果，但我们
                下游的蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）及糖原合               猜测，其他部位定植的巨噬细胞也可以产生同样的
                酶激酶（glycogen synthase kinase 3β，GSK⁃3β）的磷         作用。
                酸化，从而影响巨噬细胞骨架的重排，使其对存在                            1.2.2  巨噬细胞外泌体通过脂质介质转换促进
                的凋亡细胞及随后的吞噬做出快速反应，增加吞噬                            LXA4生成
                能力，促进炎症的消退          ［18，24］ 。LXA4还可以通过上调              炎症的消退是一个积极的过程，涉及脂质衍生
                CD36，经血小板反应蛋白与凋亡细胞表面的磷脂酰                          的特异性促炎症消退介质（specializd pro⁃resolving
                丝氨酸和 oxLDL 位点结合，直接增强细胞的吞噬作                        mediator，SPM），包括脂氧素、消退素、保护素和蛋白
                用 ［25］ 。此外，LXA4能够上调巨噬细胞血红素加氧                      酶。这些介质的生物合成是在脂质介质类别转换
                酶⁃1的表达，增强吞噬功能 。                                   过程中启动的       ［33］ 。M2 巨噬细胞来源的外泌体可
                                       ［6］
                1.1.4  调节巨噬细胞外泌体的组成成分                             以通过前列腺素 E2增加 15⁃脂加氧酶的表达，促进
                    本课题组通过提取 LXA4作用后的巨噬细胞所                        脂质介质类别从白三烯 B4转换为 LXA4，从而抑制
                产生的外泌体发现，LXA4可以改变巨噬细胞外泌体                          中性粒细胞的募集和中性粒细胞胞外诱捕网络
                的组成成分，miRNA 出现上调或下调，甚至产生新                        （neutrophil extracellular trap，NET）的形成，进一步抑
                的 miRNA。测序分析发现，LXA4作用后的 M2 型巨                     制炎症反应 。此方面研究结果较少，仍需进一步
                                                                            ［5］
                噬细胞产生的外泌体中 hsa⁃miR⁃141⁃3p 表达量增                    探索。
                加，在 TargetScan、miRDB、miRtarbase 等多个数据库
                                                                  2 LXA4类似物与巨噬细胞
                中发现其靶基因中ZEB1/ZEB2综合可信度最高（数
                据待发表）。多篇文章证明 ZEB1 为 PI3K 信号通路                     2.1  阿司匹林诱导的 LXA4 （aspirin⁃triggered lipoxin
                的下游基因，可以刺激血管内皮生长因子（vascular                       A4，ATL）放大巨噬细胞作用
                endothelial growth factor，VEGF）的生成，促进血管               阿司匹林促进环氧合酶 2 的乙酰化，导致环氧
                生成  ［26］ 。另外ZEB2也被证实有促进血管生成的作                     合酶2活性的改变，由此产生ATL，在抗炎研究中占
                用 ［27-28］ ，促血管生成因子TMSB4和PTMA受ZEB2的                据重要地位，15⁃epi⁃LXA4为阿司匹林诱生的主要类
                调控，他们可以刺激缺血损伤的血管新生                    ［27］ ，同时    型，同时 ATL 可以通过环氧合酶⁃2 乙酰化合成乙
                可以通过下调 NF⁃κB 信号通路，减轻炎症反应                  ［29］ 。  酰水杨酸    ［34］ 。ATL 可以与 ALX⁃FPR2 受体结合，对
                我们推测，LXA4作用后的 M2 型巨噬细胞外泌体中                        巨噬细胞进行重编程，将巨噬细胞转换为保护性
                has⁃miR⁃141⁃3p的生成上调，靶向调节ZEB1/ZEB2，                表型  ［35］ 。同时，ATL 可以通过刺激内皮型一氧化氮
                促进血管的生成，减轻炎症反应，从而对机体产生                            合酶诱导一氧化氮的产生，促使巨噬细胞对凋亡的
                保护作用。                                             中性粒细胞进行非炎性吞噬              ［34］ ；此外，有研究观察

                1.2  巨噬细胞对LXA4的作用                                 到ATL处理可以诱导ERK⁃2的磷酸化，使人单核细
                1.2.1  巨噬细胞可以直接促进LXA4的产生                          胞肌动蛋白聚集及细胞骨架明显改变                  ［36］ ，从而再一
                    肺泡巨噬细胞是肺部宿主防御系统的第一道                           次验证了ATL可以增强巨噬细胞的吞噬能力。ATL
                防线，在健康和疾病状态下都能产生许多具有生物                            也可以抑制内皮细胞中 NADPH 氧化酶介导的 ROS
                活性的花生四烯酸代谢产物，其有高水平的脂氧合                            产生，这可以减少巨噬细胞损伤，延长巨噬细胞寿
                酶活性，在炎症反应中可以通过脂氧合酶的连续加                            命 ［34，37］ 。
                氧，生成LXA4；另一方面，肺气道上皮细胞选择性产                         2.2  苯并LXA4类似物调节巨噬细胞的表型及吞噬
                生 15⁃脂氧合酶产物，因此肺泡巨噬细胞有可能利                          功能
                用上皮细胞来源的15⁃脂氧合酶产物，如15S⁃羟过氧                            苯并类似物是指用苯环取代天然 LXA4的四烯

                化二十四碳四烯酸（15S⁃hydroperoxyeicosatetraenoic          单元，具有易合成和强抗炎的优点                 ［10］ 。有研究表
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