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第44卷第4期
·574 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年4月
运所需的核内体分选复合体（endosomal sorting com⁃ 血糖条件下心肌细胞的存活、内皮细胞的增殖和迁
plex required for transport，ESCRT）是 MVB 膜形成和 移，在一定程度上也可以反映外泌体miRNA具有成
破裂的重要驱动因素。MVB 可以与溶酶体或自噬 为DHD新型非入侵生物标志物的潜力 ［15］ 。此外，还
体融合得以降解，或者在Rab 蛋白（Ras 超级家族成 有研究表明副交感神经节神经元来源的外泌体可
员的小 GTP 酶，小 G 蛋白）的作用下借助质膜融合、 以抑制心肌细胞凋亡，改善 DHD，借助外泌体旁分
胞吐作用，将ILV以直径为40~160 nm的外泌体形式 泌效应的干细胞疗法，或可有助于预防 DM 介导的
释放到细胞外空间 。外泌体来源于供体细胞的核 心脏损伤 。
［16］
［8］
内体，其携带大量特异性的蛋白质以及功能性的 2.1 外泌体miRNA与糖尿病冠状动脉病变
DNA、mRNA、miRNA、环状 RNA 和 lncRNA 等，可作 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是由于代谢
为重要的信息传递分子，以一种全新的细胞⁃细胞间 异常或血液凝固导致动脉壁增厚、硬化，进而致使
信息传递模式，参与细胞通讯、细胞迁移、血管新生 血管管腔狭窄、阻塞 ［17］ 。DM 患者加速的冠脉粥样
［9］
和肿瘤生长等过程 。目前研究表明外泌体中各个 硬化进程除高血糖外，往往还合并脂质代谢异常。
组分不仅可以成为疾病诊断的标志物，而且作为干 血脂异常是AS的前驱因素，Ibrahim等 ［18］ 发现，在患
细胞治疗旁分泌效应的重要组成部分，参与抗衰 有血脂异常的T1DM患者中，外泌体miR⁃34a显著上
老、复衡免疫系统、改善心血管功能、抑制肿瘤生长 调，进一步回归分析证实外泌体 miR⁃34a 与总胆固
等 ［8，15，42］ 。 醇、低密度脂蛋白和血清内皮糖蛋白 endoglin 之间
1.2 miRNA 存在强烈的独立相关性。另外一项研究中，血浆外
miRNA是调节人类基因组编码的大多数基因表 泌体 miRNA 图谱显示，T2DM 患者外泌体 miR⁃326
达的内源性RNA转录本。miRNA被RNA聚合酶Ⅱ 表达显著增加，miR⁃326是脂联素受体的直接靶点，
转录为初级 miRNA，从细胞核输出，并产生长度在 其与脂联素表达水平呈负相关，而脂联素的减少又与
［19］
18~24个核苷酸之间的短单链成熟miRNA。miRNA 低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的增加相关 。多
与 AGO 蛋 白 和 RNA 诱 导 沉 默 的 复 合 物（RNA⁃ 项循证数据证实，miR⁃34a和miR⁃326可诱导血管内
induced silencing complex，RISC）中的其他关键因子 干 细 胞 分 化 为 血 管 平 滑 肌 细 胞（vascular smooth
［10］
相互作用，破坏或抑制mRNA序列的翻译 。miRNA muscle cell，VSMC），促进向炎症和骨化转向，导致
主要在器官纤维化中发挥作用，包括糖尿病视网膜 斑块形成和血管钙化 。
［20］
病变、糖尿病心肌病、糖尿病肝纤维化和糖尿病肺 持续高血糖引起体内多种蛋白质非酶糖基化
纤维化等 ［11-12］ ，还调节肾脏发育和维持稳态，以及驱 及由此形成的晚期糖基化终末产物（advanced glyca⁃
动许多肾脏疾病的进展，包括糖尿病肾病等 ［13］ 。外 tion end products，AGE）参与 DM 慢性并发症的发病
泌体作为血浆游离miRNA的主要载体，可以通过与 机制中，AGE在加快冠脉粥样硬化进程中起着至关
靶细胞融合介导miRNA在细胞间传递信息，调控细 重要的作用，活性氧簇产生增多，炎症状态增强，
胞功能 ［8-9］ 。 冠脉粥样硬化更加弥漫，病变中坏死核心区域更
大 ［21］ 。Ismail 等 ［22］ 发现在 AGE 的诱导下，血小板外
2 外泌体miRNA与DHD
泌体和巨噬细胞外泌体携带的miR⁃223可以减少胰
DM 是一种慢性代谢紊乱性疾病，与心血管疾 岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）⁃1R
病的发生发展密切相关。DHD 涵盖了包括冠状动 表达，进而诱导血管内皮细胞凋亡，加重糖尿病冠
脉疾病、糖尿病性心肌病、心脏自主神经病变等，最 脉病变。另有研究发现糖尿病患者循环血中外泌
［2］
终导致心功能不全、心力衰竭 。先前的研究证明 体携带 miR⁃126 表达下调，通过负性调节选择素 E
了外泌体miRNA在DM中的关键作用。来自肥胖小 （selectin E，SELE）、选择素 P（selectin P，SELP）水平
鼠的血浆外泌体 miR⁃192、miR⁃122、miR⁃27a⁃3p 和 抑制冠脉血管内皮细胞增殖、迁移和血管形成，加
miR⁃27b⁃3p 转移可在瘦小鼠中诱导葡萄糖耐受不 重内皮功能障碍和冠脉粥样硬化 ［23］ 。此外，高糖诱
良和胰岛素抵抗（T2DM 的标志性特征） ，而这些 导下，单核细胞释放外泌体携带miR⁃155水平上调，
［14］
分子改变也被认为是DM诱导的诸如心血管并发症 激活 PTEN⁃AKT 通路，促进 VSMC 增殖、迁移，加重
发展的基础。另一项研究证明高血糖诱导的干/祖 冠脉血管钙化进程 ［24］ 。VSMC 钙化程度同时也可
细胞衍生的外泌体转录组谱的显著改变，可影响高 以影响细胞释放外泌体 miRNA 水平。Toliatto等 ［25］
