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第44卷第4期
               ·576 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年4月


              心肌细胞衍生的外泌体及其 miR⁃126⁃3p、miR⁃23a                   心肌功能障碍、心力衰竭（heart failure，HF），最终以
              的表达上调，从而促进人脐静脉内皮细胞（human                          心血管死亡告终。大约 50 年前的研究就已经确立
              umbilical vein endothelial cell，HUVEC）的 血 管 生     了 DM 与 HF 风险增加之间的流行病学联系，且有
                                                                                         ［49］
              成 ［41］ ，心肌细胞和 HUVEC 之间的通讯可能影响                     DM的HF患者往往预后更差 。
              DCM 相关的心肌损伤及修复。最新的一项研究也                                在 HF 的诊断和治疗中，外泌体 miRNA 已经得
              证实人脐带间充质干细胞衍生的外泌体可以激活                             到证实。心脏成纤维细胞来源的外泌体 miR⁃21 靶
              AMPK/ULK1 信号通路，抑制心肌细胞过度自噬，对                       点心肌细胞并诱导心肌肥厚              ［50］ ，边缘缺血区增加的
              DCM心肌损伤具有保护作用            ［42］ 。                   外泌体miR⁃29a介导抗纤维化作用并预防心室功能
                  DCM的特征病变之一是左心室舒张功能障碍，                         障碍  ［51］ 。外泌体miR⁃425和miR⁃744可以减少血管
              这是 DCM 的最早表现。心肌脂肪变性被认为是                           紧张素诱导的胶原蛋白和纤维素的合成，抑制心肌重
              T2DM 患者心脏舒张功能障碍的独立预测因素                    ［43］ ，  构，其减少与Ⅰ型胶原和α⁃平滑肌肌动蛋白表达增加
                                                                                              ［52］
              相关研究显示，脂质负载的HL⁃1心肌细胞中分离的                          有关，导致心肌成纤维细胞的激活 。急性HF患者
              外泌体具有心脏特异性 miR⁃1、miR⁃133a 的表达上                    血清外泌体miR⁃92b表达升高，与左室射血分数呈负
              调，同时在T2DM个体中，循环miR⁃1、miR⁃133a的表                   相关，因此，外泌体miR⁃92b⁃5p水平可作为诊断射血
              达也显著增加，凸显了循环miRNA作为DCM诊断标                         分数降低的心衰（heart failure with reduced ejection
              志物的价值 。然而，外泌体miR⁃1、miR⁃133a在循                     fraction，HFrEF）的生物标志物 。
                        ［44］
                                                                                           ［53］
              环中的作用有待进一步研究，以确定外泌体miRNA                               在T2DM个体中，射血分数保留的心衰（heart fail⁃
              在DCM诊断中生物标志物潜力              ［44］ 。目前，通过敲除         ure with preserved ejection frcation，HFpEF）更 为 常
              或过表达修饰其基因内容的外泌体已被用于治疗                             见。Huang 等   ［54］ 发现在链脲佐菌素（streptozotocin，
              DCM。在T1DM小鼠模型中，与野生型对照组相比，                         STZ）诱导的糖尿病大鼠中构建 HFpEF 心脏，包括
              过表达 HSP20 的转基因小鼠会产生更多有益的外                         miR⁃1⁃3p、miR⁃21⁃5p、miR⁃30d⁃5p 在内的 6 种循环
              泌体，转移到邻近细胞，诱导血管再生，降低氧化应                           miRNA 表达下降，1 种 miRNA（miR⁃34a）表达上调。
              激，改善心肌细胞凋亡          ［45］ 。依靠外泌体的多功能性              在外泌体中miR⁃30d⁃5p、miR⁃126a⁃5p表达下降，与心
              和低免疫原性，使用直接干细胞或者带有miRNA过                          脏表达、心输出量降低显著相关，但目前机制尚不清
              表达或敲除的转基因外泌体，可成为DCM有效的替                           楚，可能与降低应激条件下STZ大鼠的心脏保护作用
              代治疗手段。                                            并刺激病理性重构相关。现阶段仍缺乏针对糖尿病
              2.3  外泌体miRNA与糖尿病自主神经病变                           心衰群体的临床大样本分析，miRNA在糖尿病心力
                  糖尿病心脏自主神经病变（diabetic cardiac au⁃              衰竭中的生物预测及标记作用有待进一步研究。
              tonomic neuropathy，DCAN）包括心动过速、QT 间期
                                                                3  挑战与展望
              延长、直立性低血压、血压方向倾斜和心率变异性
              受损，其机制主要与氧化应激和炎症、遗传易感性                                 本文主要总结了外泌体 miRNA 在 DHD 中的作
              及胰岛素抵抗等相关          ［46］ 。随着表观遗传学的不断               用。来源于机体不同组织细胞来源的外泌体通过
              进展，发现心脏自主神经病变（cardiac autonomic                   转运特异性蛋白质、功能性 DNA、mRNA、miRNA 以
              neuropathy，CAN）与编码少量 miRNA 的基因多态性                 及细胞因子等内容物参与细胞通讯，介导DHD的发
              之间存在关联，即miR⁃146a、miR⁃27a和miR⁃499，其                生发展。不同来源的外泌体内容物的差异使得外
              中，miR⁃499 在心脏和中枢自主神经网络中优势表                        泌体功能具有高度异质性。但外泌体 miRNA 与
              达，并参与到心血管疾病和代谢综合征之中                    ［47］ 。研    DHD 的研究仍处于起步阶段，在将其转化为 DHD
              究发现，miR⁃499A基因变异可能与糖尿病神经病变                        的常规诊疗手段之前，仍需克服一些挑战。一是多
              易感性有关，且携带rs3746444 GG 基因型的患者发                     项研究已证明了外泌体 miRNA 的潜在治疗效应和
              生CAN的风险更高，且CAN的形式更严重                 ［48］ 。但目     生物标志物能力，但只有少数涉及miRNA基因组直
              前暂未有研究发现 DCAN 与外泌体 miRNA 之间的                      接参与到DHD的病理生理过程中，并且目前已知的
              直接联系。                                             miRNA 只是 DHD 相关 miRNA 中的一小部分；二是

              2.4  外泌体miRNA与糖尿病心力衰竭                             外泌体miRNA 对DHD 调控的具体下游分子机制尚
                  DM 的心血管并发症，逐步进展至血管病变和                         不完全清楚，缺乏与外泌体miRNA相互串联的功能
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