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第44卷第4期                    蔡  维，张 倩. 细胞外囊泡在慢性阻塞性肺疾病中的作用［J］.
                  2024年4月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（04）：579-585                       ·581 ·


                慢性炎症、蛋白酶/抗蛋白酶失衡和线粒体功能障                            处理后的支气管上皮细胞可通过降低其 EVs 中
                碍等  ［16］ ，造成肺部稳态失调，多种细胞的结构受损                      miR⁃21 水平来减轻 M2 巨噬细胞的极化，最终缓解
                和功能障碍，最终导致难以逆转的肺部改变。                              COPD 发病机制中的上皮⁃间质转化（epithelial⁃mes⁃
                    气道上皮细胞（airway epithelial cell，AEC）排列          enchymal transition，EMT）过程 ［23］ 。但是，该研究中
                在气道内腔，是环境刺激的第一道防线，在COPD发                          观察到的巨噬细胞极化与 Chen 等             ［24］ 的研究结果相
                病机制中起关键作用。长期暴露在烟草烟雾中会                             反。Chen 等   ［24］ 发现 CSE 处理后的支气管上皮细胞
                损伤AEC，导致内质网/线粒体应激、DNA损伤、蛋白                        来源的外泌体促进巨噬细胞向 M1 和 M2 表型极
                质/脂质修饰和组织缺氧，甚至细胞死亡。这些受损                           化。此外，CSE 处理后的气道上皮细胞分泌的外泌

                的AEC释放损伤相关分子模式分子（damage⁃associ⁃                   体也可以通过上调单核/巨噬细胞表面的髓系细胞
                ated molecular pattern，DAMP）结合并激活位于 AEC           表达激发受体⁃1（triggering receptor expressed on my⁃
                质膜和细胞内的相应模式识别受体（pattern recogni⁃                  eloid cells⁃1，TREM⁃1）的表达，促进 M1 巨噬细胞极
                tion receptor，PRR） ，激活下游信号通路，导致炎症                 化，从而促进COPD的发展          ［25］ 。因此，关于AEC来源
                                ［17］
                介质表达，这些介质招募并激活巨噬细胞、中性粒                            的EV对巨噬细胞极化的具体调节作用有待进一步
                细胞和抗原提呈细胞，进而产生次级炎症介质，包                            研究。另有研究报道，来自受损的肺泡Ⅱ型上皮细

                括活性氧（reactive oxygenspecies，ROS）、活性氮（re⁃          胞的外泌体长链非编码RNA（long non⁃coding RNA，
                active nitrogen species，RNS）和蛋白酶（包括基质金            lncRNA）TCONS⁃ 00064356 促进了间充质干细胞
                                                  ［18］
                属蛋白酶和中性粒细胞弹性蛋白酶） 。ROS 和                          （mesenchymal stem cell，MSC）的增殖和迁移，并上
                RNS 通过引起肺的氧化损伤参与 COPD 的发病机                        调了与线粒体合成和转移相关的基因的表达                     ［26］ ，这
                制 ［19］ ，蛋白酶通过破坏肺实质中的弹性蛋白导致肺                       为COPD基于MSC的治疗提供了新的思路。
                气肿改变。                                             2.2  肺巨噬细胞源性EV
                    值得注意的是，非吸烟者也能发展为COPD                  ［15］ ，      肺巨噬细胞（lung macrophage，LM）由循环中的
                这可能与α1⁃抗胰蛋白酶（α1⁃antitrypsin，AAT）缺乏                单核细胞分化而来，它们在平衡肺部炎症、调节组
                有关。AAT 是一种主要由肝细胞合成和分泌的丝                           织修复和破坏方面发挥着重要而独特的作用。
                氨酸蛋白酶抑制剂，保护肺组织免受蛋白酶的损                                 LM 一直被认为是肺气肿的罪魁祸首，它们能
                伤 ［20］ ，AAT缺乏会导致肺气肿改变。AAT也是众所                     产生几乎所有可疑的破坏性蛋白酶。大部分弹性
                周知的急性期蛋白，与炎症反应有关，血清 AAT 水                         溶解活性归功于基质金属蛋白酶（metalloproteinase，
                平较高的 COPD 患者的全身炎症反应更重，10 年死                       MMP），MMP⁃12 可能直接分解弹性蛋白，而其他
                        ［21］
                亡率更高 。                                            MMP，尤其是 MMP⁃10 和 MMP⁃28，通过影响巨噬细
                2.1  AEC源性EV                                      胞的蛋白水解和炎症活动，促进肺气肿的发展                      ［27］ 。
                    烟草烟雾暴露会改变AEC的基因表达，并通过                         组织蛋白酶S是由巨噬细胞产生和释放的另外一种
                刺激 AEC 释放 EV 影响周围细胞，如上皮下成纤维                       有效的弹性蛋白，与健康受试者相比，COPD患者血
                细胞和免疫细胞等，在COPD发挥重要作用。                             浆中组织蛋白酶S及其抑制剂胱抑素C的水平以及
                    Fujita 等 通过对原代人支气管上皮细胞和肺                      两者比值显著升高，血浆组织蛋白酶 S 水平和组织
                           ［8］
                成纤维细胞之间通讯机制的研究发现，烟草烟雾提                            蛋白酶 S/胱抑素 C 比值与严重气流限制呈负相关，
                                                                                              ［28］
                取物（cigarette smoke extract，CSE）诱导人支气管上            可作为COPD的潜在生物标志物 。
                皮细胞释放的 EV 中 miR⁃210 水平增加，miR⁃210 通                    除了通过蛋白酶等发挥破坏作用之外，LM 还
                过靶向自噬相关蛋白 7（autophagy⁃related protein7，           可能具有潜在修复作用。体外试验发现，脂多糖可
                ATG7）调节肌成纤维细胞分化，可能与 COPD 的重                       诱导巨噬细胞释放大量的 AB，并上调 AB 中 miR⁃
                塑有关。此外，上皮源性外泌体中miR⁃21可通过靶                         221和miR⁃222表达水平，这两种AB⁃miRNA通过靶
                向冯希佩尔⁃林道蛋白（von Hippel⁃Lindau protein，             向细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 1B（cyclin⁃de⁃
                pVHL）/缺氧诱导因子（hypoxia⁃inducible factor 1α，         pendent kinase inhibitor 1B，CDKN1B）通路促进正常
                                                                                         ［29］
                HIF⁃1α）信号通路使α平滑肌肌动蛋白（α⁃smooth                     或恶性肺上皮细胞的增殖 。此外，有研究发现，急
                muscle actin，α⁃SMA）和Ⅰ型胶原水平升高，从而诱                  性肺损伤小鼠肺泡灌洗液中巨噬细胞来源的外泌体
                导肌成纤维细胞分化          ［22］ 。细胞体外研究发现，CSE             可以激活中性粒细胞产生白介素⁃10（interleukin 10，
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