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第44卷第4期
               ·582 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年4月


                                                                                           ［9］
              IL⁃10），IL⁃10可能反过来作用于巨噬细胞，促进M2                     烟雾导致的内皮损伤持续存在 。
                                               ［30］
              巨噬细胞极化，从而参与肺纤维化过程 。另有研究                                Jorge 等 ［36］ 发 现 与 健 康 对 照 组 相 比 ，COPD
              发现，巨噬细胞来源的外泌体可能通过向肺泡上皮细                           GOLD3级患者血浆中荆豆凝集素1（Ulex europeus 1
              胞和肺成纤维细胞传递抗纤维化的miR⁃142⁃3p来对                       lection，ULEX） EMP 水平较高，但在 COPD 急性加
                                                                              +
              抗特发性肺纤维化的纤维化进展               ［31］ 。COPD或无症        重期ULEX EMP水平下降，急性修复机制可能解释
                                                                          +
              状吸烟者的细支气管周围纤维化和间质混浊已被                             这种表现。另有研究发现，与稳定期相比，COPD加
              报道 ，但是确切机制有待阐明。                                   重期 CD62E EMP 显著升高，并与 FEV1/FVC%呈显
                  ［15］
                                                                           +
              2.3  中性粒细胞源性EV                                    著负相关     ［37］ 。以上研究表明携带不同生物分子的
                  中性粒细胞（多形核白细胞）是先天免疫反应                          EMP 有潜力成为预测 COPD 疾病进展和严重程度
              的关键参与者，在肺部免疫反应，如吞噬、脱颗粒、                           的生物标志物。Garcia⁃Lucio 等         ［38］ 进一步评估了
              中性粒细胞胞外陷阱、细胞因子和趋化因子释放以                            COPD 患者内皮损伤和修复能力之间的平衡，结果
              及自噬中发挥重要作用           ［32］ ，一直被认为是 COPD 发          显示 COPD 患者循环中 EMP 水平升高，但维持和修
              病机制中的一种重要细胞类型。                                    复内皮细胞的骨髓源性祖细胞（progenitor cell，PC）
                  在一项新的研究中，美国研究人员发现一种能                          数量减少，表明 COPD 患者存在内皮损伤和修复能
              将慢性炎症与COPD患者的肺部损伤之间关联在一                           力之间的失衡，这可能是 COPD 患者频发心血管疾
              起的致病实体，即由活化的多形核白细胞分泌的外                            病的原因。为了降低COPD患者发生心血管疾病的
              泌体。它们携带多形核白细胞表面标志物CD63和                           风险，血液学专家指出           ［39］ ：内皮功能障碍和血小板
              CD66b，最重要的是，这些外泌体通过表面的中性粒                         活化是 COPD 患者治疗的潜在目标，因为受损的内
              细胞弹性蛋白酶（neutrophilelastase，NE）和整合素巨               皮涉及多种病理生理过程，如血管舒张能力降低、
              噬细胞⁃1抗原（macrophage⁃1 antigen，Mac⁃1）结合并            凝血功能增强和血小板活化增加等导致COPD罹患
              降解细胞外基质，将这种外泌体灌注到健康小鼠的                            血栓形成的风险更高。
              肺部时，可引起 COPD 样肺部组织损伤               ［11］ 。进一步           烟草烟雾暴露不仅会影响EMP的释放，也会影
              的研究表明，多形核白细胞分泌的NE或含NE的外                           响EMP中miRNA的功能。有研究发现，烟草烟雾刺
              泌体可通过 EGFR/MEK/ERK 以及 TGF⁃β信号通路                   激内皮细胞释放到循环中的 EMP 显著富集血管疾
              下调肺发育过程中关键的弹性蛋白，从而导致肺功                            病相关的miRNA，如let⁃7d、miR⁃191和miR⁃125a，可
              能的持续缺陷和COPD样肺表型              ［33］ 。在一项评估多         能在烟草烟雾引起的炎症和血管重塑中发挥关键
              形核白细胞来源的 EV 与 COPD 疾病严重程度相关                       作用  ［40］ 。Let⁃7d ［41］ 和 miR⁃191 ［42］ 抑制内皮细胞的增
              性的研究中，Soni 等      ［34］ 发现 COPD 患者支气管肺泡            殖、迁移和血管生成。这些 EMP miRNA 是否参与
              灌洗液中多形核白细胞来源的MV显著增加，MV水                           COPD 的炎症反应和气道重塑还需要进一步研究
              平与患者的肺功能、运动耐量、生活质量和BODE指                          证实。
              数等临床指标密切相关。中性粒细胞虽然是抵抗                             2.5  间充质干细胞源性EV
              胞外病原体的强大防御者，但其细胞成分也能引起各                                间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）作
              种级联反应导致炎症和纤维化形成。有研究报道，中                           为一种多能的成体干细胞，主要通过分泌活性因子
              性粒细胞来源的外泌体中较低水平的 miR⁃21 能导                        和 EV 发挥再生和抗炎等作用              ［43］ 。与 MSC 相比，
              致气道平滑肌细胞过度增殖，进而促进重症哮喘支气                           MSC 来源的 EV 无全细胞移植的潜在风险（如血栓
                                                 ［35］
                                                                                                     ［44］
              管壁增厚，在哮喘的进展中发挥重要作用 。目前有                           形成等）、不致癌、免疫原性低且易于储存 。
              关中性粒细胞源性 EV 与 COPD 气道重塑的关系尚                            已有的研究表明，MSC 来源的外泌体可有效缓
              未确定，还需要进一步研究来明确相关作用机制。                            解支气管肺发育不良动物模型的肺泡简化、肺纤维

              2.4  内皮细胞源性EV                                     化以及肺血管重塑，改善肺功能和肺动脉高压                       ［45］ 。
                  COPD中的慢性炎症不仅会影响气道上皮细胞                         多种靶向心脏的工程外泌体及新型外泌体载体在
              等肺实质部分，还会累及包括血管内皮在内的所有                            动物心肌梗死模型中也取得很好疗效                  ［46］ 。COPD由
              系统。烟草烟雾暴露后，受损的内皮细胞释放MP，                           于发病原因和发病机制的复杂性，至今尚未发现有

              即使在 COPD 患者戒烟后，其循环中的内皮性 MP                        效治疗方法，MSC及其来源的细胞外囊泡因其具有
             （endothelial MP，EMP）仍保持较高水平，这提示烟草                  免疫调节、抗炎、促再生等特性为COPD提供了一种
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