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第44卷第4期 孙 玥，周奕廷，丁 栩，等. 外泌体microRNA在糖尿病性心脏病中的研究进展［J］.
2024年4月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（04）：573-578，594 ·575 ·

从糖尿病患者个体分离的 VSMC 中发现，内皮细胞 抑制剂可逆转这一过程 ［33］ 。这样就解释了心肌
来源的外泌体介导 miR⁃296⁃5p 的表达上调可以破 梗死后 DM 患者死亡率增加的原因，同时外泌体
坏细胞凋亡⁃VSMC增殖之间的平衡，促使动脉内膜⁃ miR⁃130b⁃3p 靶向介导的脂肪细胞和心肌细胞间的
中膜增厚，加重冠脉粥样硬化，介导斑块破裂。有 信息传递也可能是减轻糖尿病缺血/再灌注损伤的
趣的是，目前也有证据表明外泌体miRNA可减轻糖 新策略。
尿病冠脉粥样硬化病变。AS初期，内皮细胞外泌体 2.2 外泌体 miRNA 与糖尿病性心肌病（diabetic
miRNA 可以发挥抗AS作用。持续的血液湍流产生 cardiomyopathy，DCM）
的血管剪切力能使内皮细胞负性调节因子 Kruppel DCM 首先是由 Dillmann 等 ［34］ 根据诊断为心力
样转录因子（Kruppel⁃like factors，KLF）⁃2高表达，进 衰竭而无其他心血管并发症的糖尿病患者的心脏
而促使内皮细胞分泌包含 miR⁃143/145 的外泌体， 尸检结果确定。作为持续性高血糖的一种长期慢
其运输至VSMC内，下调转录因子ELK1和KLF⁃4的 性严重并发症，DCM 与心脏氧化应激增加、心肌细
2+
表达水平，阻止VSMC去分化，从而发挥抗炎、抗AS 胞凋亡和焦亡、Ca 处理和线粒体功能异常、炎症、
作用 ［26］ 。骨髓源性巨噬细胞产生的外泌体携带和 纤维化相关 ［35］ 。研究表明，高血糖可以改变糖尿病
转移 miR⁃146b⁃5p、miR⁃378⁃3p 和 miR⁃99a⁃5p，通过 心肌细胞的外泌体“货物”，借助细胞通讯、细胞迁

NF⁃κB和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）⁃α 移，转移到邻近细胞（内皮细胞或成纤维细胞），以
信号通路可抑制炎症反应，减少 DM 冠脉粥样硬化 调节其功能 ［35-37］ 。比如Li等 ［36］ 发现从糖尿病大鼠心
［27］
中坏死病变范围 。 肌细胞中分离出的外泌体具有减少心脏内皮细胞
冠状动脉血管内皮修复及快速的血管再生对 迁移和增殖的作用，而非糖尿病大鼠心肌细胞中分
心肌梗死后心脏修复具有重要作用，而 DM 患者因 离的外泌体却促进了心脏内皮细胞的迁移和增
心肌梗死所致的死亡率远高于年龄与性别匹配的 殖。同时还观察到糖尿病大鼠心肌细胞外泌体中
非DM患者 ［28-29］ ，其发生缺血事件后预后不良，相关 促凋亡miR⁃320显著上调，miR⁃320可以通过靶向调
研究表明与血管内皮修复能力下降和血管新生障 控 Ets2、热休克蛋白（heat shock protein，HSP）⁃20 和
碍有关。Liu 等 ［30］ 证明 miR⁃144⁃3p 在糖尿病外泌 IGF⁃1的表达来抑制大鼠心脏内皮细胞的增殖和迁
体中表达升高，与缺血诱导的新生血管受损有关， 移，进而导致心肌细胞凋亡和血管损伤 ［36］ 。miR⁃30c
miR⁃144⁃3p 可以下调间充质干细胞（mesenchymal 过表达可抑制糖尿病心肌中 BECN1 转录以及随后
stem cell，MSC）中的成红细胞增多症病毒E26癌基因 的自噬，并改善糖尿病小鼠的心脏结构和功能。
同源体（erythroblastosis virus E26 oncogene homolog， miR⁃30d可通过调节 foxo3a 促进 DCM 心肌细胞焦
Ets）⁃1 干扰基质金属蛋白酶（matrix metalloprotein， 亡，此外，心肌细胞外泌体中 miR⁃9 通过靶向抑
MMP）⁃9 通路，进而影响内皮祖细胞对新生血管的 制 EVAVL1 减少高糖诱导的心肌细胞焦亡 ［37］ 。
动员。另外一项研究表明，在患有心梗的糖尿病大 外泌体 miRNA 还可以影响细胞电生理活动，携
鼠中通过静脉注射 MSC 来源的外泌体可通过抑制 带 miR⁃199a⁃3p的心脏细胞外基质衍生的外泌体可
TGFβ1/Smad2 信号通路显著减少心肌损伤和纤维 通过增加GATA结合蛋白4乙酰化进而增强心肌电
化，同时还显示出左心室胶原水平的显著降低以及 活动信号 。心外膜细胞分泌外泌体携带miR⁃301a
［38］
心肌组织中脂质相关酶的改善 ［31］ ，MSC来源的外泌 介导电压门控钾通道 kv4.3 的调节，并参与了 DCM
［39］
体 miRNA 可以实现从移植的干细胞转移至缺血损 的心肌电重构 。
伤的心肌细胞，进而调节心肌细胞的增殖、凋亡、炎 由于各个细胞分泌的外泌体含有特异性miRNA，
症和血管生成，修复损伤心脏 ［31-32］ 。另外，糖尿病 进而激活或抑制不同的信号传导途径，对 DCM 的
小鼠脂肪细胞衍生的外泌体中 miR⁃130b⁃3p 表达 发展可起到截然相反的作用。内皮细胞外泌体
显著升高，可加重心肌缺血/再灌注损伤，其机制与 miR⁃126 可减少心肌中免疫细胞的聚集，抑制 DCM
miR⁃130b⁃3p 直接负性调节腺苷酸活化蛋白激酶 中的炎症反应。在 db/db 糖尿病小鼠模型中，运动
（adenosine activated protein kinase，AMPK）⁃α表达有 可以增加心肌细胞来源的外泌体miR⁃455、miR⁃29b

关，其过表达可以逆转 miR⁃130b⁃3p 诱导的促凋亡/ 的表达，降低其下游靶基因 MMP⁃9 的表达，该基因
心脏有害作用。同时心肌注射miR⁃130b⁃3p增加了 在基质降低中发挥作用，导致纤维化和心肌细胞解
［40］
非糖尿病的心肌缺血/再灌注损伤，而 miR⁃130b⁃3p 偶联，延缓DCM的进展 。而在葡萄糖缺乏状态下，