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第44卷第4期
               ·528 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年4月


              现高糖代谢水平胰腺癌比高脂代谢水平胰腺癌对                             平糖酵解通量，可引起胰腺癌化疗耐药。
              化疗更耐药，且该类型患者预后更差。进一步综合                            3.2.2 ROS信号通路
              分析发现 GLUT1/醛固酮酶 B（fructose⁃bisphosphate                Sharma 等 ［66］ 研究发现，与敏感细胞相比，厄洛
              aldolase B，ALDOB）/葡萄糖⁃6⁃磷酸脱氢酶（glucose⁃            替尼耐药的胰腺癌细胞糖酵解活性显著下调，糖酵
              6⁃phosphate dehydrogenase，G6PD）轴通过葡萄糖代            解代谢物水平降低。耐药细胞表现出参与 ROS 调
              谢重编程诱导胰腺癌的化疗抵抗，通过抑制GLUT1                          节和核苷酸生物合成的 PPP 酶的高表达。增强的
              表达或增加ALDOB表达可逆转化疗耐药。                              PPP途径提高了细胞NADPH/NADP 比率，并保护细

                  与糖酵解相反，磷酸化丙酮酸脱氢酶激酶 1                          胞免受 ROS 诱导的损伤。使用 6⁃氨基烟酰胺（6⁃
             （phosphorylated pyruvate dehydrogenase kinase 1，   amino⁃nicotinamide，6AN）抑制 PPP 可升高 ROS 水

              PDHK1）可使癌细胞中的线粒体氧化磷酸化。Li                          平，诱导细胞周期阻滞，并使耐药细胞对厄洛替尼
              等 ［57］ 研究发现缺氧、表皮生长因子受体（epidermal                  敏感。进一步研究发现，PPP酶途径的G6PD升高是
              growth factor receptor，EGFR）激活等诱导了磷酸甘             厄洛替尼耐药性的重要因素，因此，G6PD可以作为
              油酸激酶1（phosphoglycerate kinase 1，PGK1）的线粒          克服胰腺癌耐药性的靶点。Deng等               ［67］ 研究发现，在
              体易位，激活 PDHK1 磷酸化并抑制丙酮酸脱氢酶                         吉西他滨耐药的胰腺癌细胞中，基质金属蛋白酶
             （pyruvate dehydrogenase，PDH）复合物的生成，减少             （matrix metalloproteinase，MMP）⁃3表达升高，且与肿
              了线粒体对丙酮酸的利用，抑制了 ROS 的产生，增                         瘤侵袭和耐药性呈正相关，阻断MMP⁃3表达可抑制
              加了乳酸的产生，并促进了肿瘤的发生。同时，为                            吉西他滨耐药和癌症进展，对其机制进行研究，发
              了解决有氧糖酵解过程中产生的乳酸，胰腺癌细胞                            现 MMP⁃3 与吉西他滨代谢相关基因 RRM1 的表达
              在质膜上过表达单羧酸转运蛋白 1（monocarboxyl⁃                    密切相关，在高糖浓度下，ROS水平增加，通过ROS/
              ate transporter 1，MCT1）、MCT4 和 CD147，以加速其         MMP⁃3/RRM1 信号通路诱导吉西他滨耐药和肿瘤
              代谢  ［58-59］ 。                                     侵袭。因此，MMP⁃3可作为抑制胰腺癌吉西他滨耐
                  此外，源自糖酵解的非氧化性磷酸戊糖途径                           药的潜在新靶点。
             （pentose phosphate pathway，PPP）也可为合成代谢提            3.2.3 铁死亡相关通路
              供原料，包括DNA合成等。在这种增强的代谢途径                                Kim 等 ［68］ 研 究 发 现 ，一 种 谷 氨 酰 胺 转 运 体
              中，胰腺癌细胞显示出核酮糖⁃5⁃磷酸异构酶（ribu⁃                       SLC38A5，在吉西他滨耐药患者中的表达高于吉西
              lose⁃5⁃phosphate，RPIA）和核酮糖5⁃磷酸⁃3⁃差向异构             他滨敏感患者。在胰腺癌细胞中，沉默SLC38A5可
              酶的表达增加      ［60-61］ ，与其化疗耐药相关。己糖胺生物               诱导线粒体功能障碍，降低谷氨酰胺摄取和GSH水
              合成途径（hexosamine biosynthetic pathway，HBP）是        平，并下调 GSH 相关基因 NRF2 和 GPX4 的表达，引
              葡萄糖代谢的另一个分支，为蛋白质和脂质糖基化                            起铁死亡，缓解化疗耐药；在原位小鼠模型中，敲除
              提供了底物，与肿瘤的发生发展密切相关                    ［62］ 。Liu   SLC38A5 则通过抑制肿瘤生长和转移来恢复对吉
              等 ［63］ 研究发现，HBP 可抑制酶谷氨酰胺⁃果糖⁃6⁃磷                   西他滨的敏感性。因此，SLC38A5 也可能是胰腺癌
              酸酰胺转移酶⁃1（glutamine⁃fructose⁃6⁃phosphoamido⁃       治疗中克服化疗耐药的新靶点。
              transferase⁃ 1，GFPT1）在 胰 腺 癌 细 胞 中 的 表 达 。        3.2.4 PI3K/Akt/mTOR信号通路
              Ricciardiello 等 ［64］ 的研究表明，胰腺癌细胞通过上调                   PI3K/Akt/mTOR信号通路是细胞自噬的主要调

              磷酸乙酰基葡萄糖胺突变酶3（phosphoacetyl glucos⁃               控通路，除此以外，PI3K/Akt/mTOR通路的异常激活
              amine mutase 3，PGM3），增强己糖胺生物合成途径，                 还与肿瘤耐药有关。mTOR可以通过直接机制或诱
              引起胰腺癌发生吉西他滨耐药，PGM3 的高表达与                          导转录因子 MYC 和/或 HIF⁃1α 间接促进糖酵解。
              其较差的中位总体生存率有关，利用 PGM3 抑制剂                         Mossmann 等 ［69］ 研究发现 mTOR 信号通过增加葡萄
              FR054 联合吉西他滨治疗可减少胰腺癌细胞的生                          糖转运和糖酵解酶的表达重编程葡萄糖代谢，例如，
              长、迁移、侵袭，并增强吉西他滨的敏感性。除了这                           通过转录因子HIF⁃1α和MYC可以上调 mTOR信号，
                                                                                                        ［70］
              些增强的糖酵解酶外，Ju等           ［65］ 研究发现胰腺癌细胞            从而激活GLUT1表达增强葡萄糖摄取；Lin等 通过
              也比邻近的正常组织表达更多的烟酰胺磷酸核糖                             对胰腺癌患者组织样本的分析发现，Akt和mTOR表
              基 转 移 酶（nico tinamide phosphoribosyltransferase，  达增加的患者，其总生存期和无病生存期显著降
              NAMPT），可回收 NAD ，以维持肿瘤细胞内的高水                       低。Xie等   ［39］ 临床前研究证实联合使用PI3K抑制剂
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