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第44卷第4期               喻 悦，王瑜亮，张 晓. 葡萄糖代谢重编程在胰腺癌耐药中的研究进展［J］.
                  2024年4月                   南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（04）：524-535，572                     ·525 ·


                产生的机制有利于缓解临床化疗耐药的问题。                              Otto Warburg 于 20 世纪 20 年代发现并命名，目前该
                    肿瘤代谢重编程是指肿瘤细胞代谢途径发生                           效应已在肠癌       ［14］ 、乳腺癌 ［15］ 、胶质瘤 ［16］ 等肿瘤中得
                改变，以满足肿瘤细胞对能量、物质及氧化还原能                            到证实。肿瘤细胞在有氧糖酵解过程中，ATP 能量
                力等的需求 。肿瘤细胞与正常细胞在葡萄糖代                             代谢效率低，但产生 ATP 的速率为氧化磷酸化的
                          ［8］
                                                      ［9］
                谢、氨基酸代谢和脂质代谢等方面均有不同 ，其代                           100 倍，可满足肿瘤细胞增殖、迁移等能量需要，同
                谢方式的改变可以影响肿瘤细胞的分化、增殖及凋                            时快速产生大量生物合成中间体，为细胞的氨基
                                                                                               ［17］
                亡，以及其对治疗的反应，因此，肿瘤化疗耐药也与                           酸、脂质、核苷酸等合成提供碳源 。
                                ［10］
                肿瘤代谢异常有关 。
                                                                  2  胰腺癌治疗中的化疗耐药
                    本文以有氧糖酵解为主，探讨葡萄糖代谢重编
                程与胰腺癌临床化疗耐药的相关性及可能机制，并                            2.1  胰腺癌的化疗药物
                归纳靶向肿瘤细胞有氧糖酵解代谢通路的临床前                                 胰腺癌是恶性程度极高的消化道肿瘤，早期不
                试验和药物开发，以期为胰腺癌的临床治疗提供理                            易被诊断，手术预后差。目前，化疗是胰腺癌综合
                论依据。                                              治疗的主要手段之一。吉西他滨作为一种新型的
                                                                  人工合成嘧啶核苷类似物，可通过终止 DNA 合成、
                1  葡萄糖代谢重编程
                                                                  阻断细胞周期来抑制肿瘤细胞的增殖，目前已成为
                    葡萄糖代谢指葡萄糖、糖原等在体内的一系列                          胰腺癌化疗的一线药物。但吉西他滨单独化疗的有
                复杂的化学反应，可为机体提供能量，分为分解代                            效率低于15%，常以吉西他滨为基础进行联合用药，
                谢和合成代谢两个方面，包括葡萄糖的有氧氧化、                            如联合紫杉醇、奥沙利铂等。还有以5⁃Fu、亚叶酸钙、
                无氧酵解、磷酸戊糖途径、糖醛酸途径、糖原合成与                           伊立替康和奥沙利铂四药联合的 FOLFIRINOX 化疗
                糖原分解、糖异生以及己糖代谢等                ［11-12］ 。常见的葡      方案等   ［18］ 。尽管胰腺癌细胞对以上化疗方案敏感，
                萄糖的有氧氧化是体内糖氧化分解生成腺嘌呤核                             大多数患者仍会在化疗数周后产生耐药性，严重影
                苷三磷酸（adenosine⁃triphosphate，ATP）的主要途径，            响预后及生存率。
                因为有充分的氧气供应，葡萄糖能彻底氧化分解生                            2.2  胰腺癌化疗耐药的发生机制
                成二氧化碳和水，由此释放出大量的能量，1 分子                               胰腺癌化疗耐药的机制有很多，常见的有：
                葡萄糖能生成 30~32 分子的 ATP，是体内糖、脂类                      ①与 P⁃糖蛋白（P⁃glycoprotein，P⁃gp）相关的多药
                与蛋白质代谢的基础与枢纽。糖的无氧酵解途径                             耐药  ［19-20］ ；②与铁死亡相关的耐药，谷胱甘肽（gluta⁃
                是在无氧条件下，葡萄糖分解生成乳酸的过程，                             thione，GSH）、谷胱甘肽S转移酶（glutathione S⁃trans⁃
                1 分子葡萄糖经过糖酵解途径，生成 2 分子 ATP，                       ferase，GST）和 P450 家族蛋白等参与        ［21］ ；③药物靶
                                                                                         ［22］
                是机体在缺氧、无氧状态或应激状态下获得能量                             分子如微管蛋白等的改变 ；④肿瘤细胞自身DNA
                的有效措施，同时在分解过程中形成的某些中间                             损伤修复能力增强，细胞凋亡因子变化产生的耐
                产物，可作为合成脂类、蛋白质、核酸等生物大分                            药 ［23］ ；⑤肿瘤细胞表型转换如上皮细胞⁃间充质转
                子的原料并与其他代谢途径相联系，满足机体生                             化（epithelial⁃mesenchymal transition，EMT）导致的耐
                理需要。                                              药 ［24］ 。近年来，越来越多的耐药基因及机制被报
                    肿瘤在发生和发展过程中对能量和生物原料                           道，研究发现肿瘤表观遗传学改变、肿瘤干细胞
                的需求增加，同时为了减轻增殖和存活所产生的氧                           （cancer stem cell，CSC）、肿瘤微环境及代谢重编程
                化应激，肿瘤细胞的代谢途径发生调整和改变，即肿                           等也参与了肿瘤的耐药过程。这些机制可以独立
                                  ［13］
                瘤细胞的代谢重编程 。                                       或联合作用，并通过各种信号转导途径起作用。
                    正常细胞通过氧化磷酸化来产生能量，而肿瘤                          2.2.1 肿瘤表观遗传学变化
                细胞即使在有氧条件下，也倾向于利用糖酵解途径                                胰腺癌受多种表观遗传机制的驱动，包括 DNA
                代替线粒体氧化磷酸化产生 ATP 以供细胞生长与                          甲基化   ［25］ 、组蛋白甲基化/乙酰化        ［26］ 。 这些途径由
                增殖，因此肿瘤细胞比正常细胞摄入更多的葡萄                             特定酶控制，常见的有DNA甲基转移酶（DNA methyl⁃
                糖，产生更多的乳酸及细胞生长所需的原料，如核                            transferase，DNMT）、组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶（histone
                酸、磷脂、脂肪酸、氨基酸、胆固醇等，这被称为有氧                          deacetylase，HDAC）和 组 蛋 白 乙 酰 转 移 酶（his⁃
                糖酵解，也被称为Warburg效应，由德国生物化学家                        toneacetyltransferase，HAT），它们与胰腺癌的形成、
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