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第44卷第4期               喻 悦，王瑜亮，张 晓. 葡萄糖代谢重编程在胰腺癌耐药中的研究进展［J］.
                  2024年4月                   南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（04）：524-535，572                     ·529 ·


                BKM120.4可提高胰腺癌化疗敏感性。Allen等               ［71］ 研   药和肿瘤复发。
                究表明抑制 mTORC1 会破坏肿瘤细胞对乳酸的摄                         3.2.7 cGAS⁃STING通路
                取及代谢，导致常氧条件下，细胞对葡萄糖的摄取                                近年来，研究表明，干扰素基因的环 GMP⁃AMP
                和糖酵解增加，而在缺氧条件下，细胞无法利用葡                            合酶（cyclic GMP AMP synthase，cGAS）⁃STING 通路
                萄糖而引起死亡。因此，PI3K/Akt/mTOR 通路参与                     的激活可导致免疫细胞招募细胞因子，上调抗肿瘤
                胰腺癌耐药，靶向该通路相关蛋白有助于改善胰腺                            效应，是抗肿瘤免疫应答的关键过程，各种 STING
                癌患者的预后及增加化疗敏感性。                                   激动剂已被开发用于肿瘤免疫治疗                 ［76］ 。Jacoberger
                3.2.5 KRAS相关信号通路                                  等 ［77］ 研究发现CD73抑制cGAS⁃STING 并与CD39协
                    KRAS 作为一种小 GTPase，在肿瘤突变时持续                    同促进胰腺癌增殖，靶向CD39和CD73则可增加胰
                表 达 并 激 活 下 游 相 关 的 信 号 通 路（如 PI3K 和              腺癌细胞对吉西他滨的敏感性。Kosaka 等                 ［78］ 利用
                RAF）。吉西他滨诱导的代谢重编程依赖于 KRAS，                        小鼠模型，研究了 STING 激动剂 cGAMP 和 Cox⁃2 抑
                吉西他滨化疗后有效激活了胰腺癌细胞的 KRAS，                          制剂 celecoxib 的联合治疗，发现其可明显抑制肿瘤
                敲低KRAS则可逆转代谢重编程。此外，Ma等                   ［72］ 研   生长，并可诱导局部和全身抗肿瘤免疫，肿瘤浸润性
                究发现在风险模型评估的高危胰腺癌患者中，一些                            细胞中共刺激分子和糖酵解相关基因表达上调，此

                KRAS 驱动的糖酵解相关基因（PKM、GLUT1、HK2                     外，celecoxib还可减少乳酸外排。因此，与celecoxib
                和 LDHA）和吉西他滨相关耐药基因（如 CDA 和                        联合治疗也可能是提高 STING 激动剂抗肿瘤疗效
                RMM2）的表达显著上调。Qin 等           ［73］ 研究发现 KRAS       的有效策略。
                的激活可以抑制线粒体功能，驱动代谢向有氧糖酵                                上述讨论的糖代谢重编程介导的胰腺癌化疗
                解转变，引起胰腺癌吉西他滨化疗耐药。敲除                              耐药的相关信号通路总结见图1。目前该机制尚不
                KRAS 则降低了有氧糖酵解，增加了氧化磷酸化反                          完善，有待进一步研究探讨。
                应，进一步抑制了 CSC 的增殖，并使胰腺癌细胞对
                                                                  4  胰腺癌化疗耐药治疗中靶向糖代谢重编程的临
                化疗药物的敏感性增加。除了糖酵解的调节外，Li
                                                                  床前/临床试验
                等 ［57］ 研究发现，突变KRAS信号还引起PGK1的线粒
                体易位，导致胰腺癌细胞中氧化磷酸化水平下调。                                由于肿瘤细胞的代谢特点与正常细胞有所不
                另外，Santana⁃Codina等  ［61］ 发现葡萄糖缺乏也会促进              同，因此，可以针对肿瘤细胞的代谢特征开发靶向
                KRAS 通路突变，一些由 KRAS 驱动的过表达酶，如                      治疗策略，如改变营养供应或添加特定的代谢抑
                RPIA，在 KRAS 缺失的情况下在胰腺癌细胞系中仍                       制剂，也可以作为肿瘤治疗的策略之一。目前，在
                可正常表达，维持非氧化性PPP和肿瘤细胞存活，引                          胰腺癌中，许多代谢调节因子已被用于临床前研
                起化疗耐药。                                            究甚至临床试验（表 1），而且一些试验取得了较好
                3.2.6  AMP 激活蛋白激酶（AMP⁃activated protein           的效果。
                kinase，AMPK）相关信号通路                                    Rajeshkumar等 ［79］ 利用异种移植模型，将代谢调
                    AMPK 作为一种进化上保守的能量传感器，可                        节因子抑制剂如谷氨酰胺酶抑制剂bis⁃2⁃（5⁃苯基乙
                调节细胞能量速率以应对机体能量危机。吉西他                             酰氨基⁃1，3，4⁃噻二唑⁃2⁃基）乙基硫醚［bis⁃2⁃（5⁃
                滨诱导的代谢重编程也可激活 AMPK 通路，促进糖                         phenylacetamino⁃1，3，4⁃thiadiazo⁃2⁃yl）ethyl sulfide，
                酵解。Sun等    ［74］ 研究了吉西他滨对AMPK 激活的影                 BPTES］、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂二氯乙酸（di⁃
                响，发现吉西他滨可诱导增强AMPKα（Thr172）的磷                      chloroacetic acid，DCA）和线粒体复合物Ⅰ抑制剂
                酸化，上调有氧糖酵解，并促进CSC的增加，引起化                          苯甲酸/二甲双胍等应用于胰腺癌治疗中，显示出较
                疗耐药。                                              好的抗肿瘤效果。Raez等 在一项包括晚期胰腺癌
                                                                                         ［80］
                    吉西他滨诱导的ROS也可以激活KRAS/AMPK                      在内的实体肿瘤患者的Ⅰ期临床试验中，2⁃DG与多
                通路。Zhao等    ［75］ 通过引入外源过氧化氢，揭示了在                  西他赛联合使用有明显的临床治疗效果，且不会
                胰腺癌治疗过程中吉西他滨耐药的机制，发现吉西                            有较大的不良反应。Devimistat（CPI⁃613）是一种
                他滨治疗诱导 ROS 介导的、KRAS 依赖的代谢重编                       新型的脂肪酸类似物，通过抑制 PDH 和α⁃酮戊二
                程，胰腺癌细胞出现从线粒体氧化到有氧糖酵解的                            酸脱氢酶复合物，阻断葡萄糖和谷氨酰胺的进入，
                代谢改变，诱导 CSC 样细胞群的增加，导致化疗耐                         进而抑制三羧酸循环           ［81］ 。一项将 CPI⁃613 与改良
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