Page 88 - 南京医科大学自然版
P. 88

第44卷第4期
               ·526 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年4月


              进展和生长有关。Liu等          ［27］ 和Martínez⁃Chantar 等 ［28］  均有重要作用    ［35］ 。但Qiu 等 ［36］ 报道吉西他滨用于胰
              研究发现基因启动子区 CpG 岛的超甲基化可通过                          腺癌治疗可诱导代谢重编程、减少线粒体氧化和上
              沉默重要的肿瘤抑制基因（TSG、SOC2等）促进胰腺                        调有氧糖酵解，并促进肿瘤细胞产生类似干细胞的
              癌的发展。Meidhof 等      ［29］ 研究发现 HDAC 的异常基           行为，引起胰腺癌化疗耐药，是胰腺癌预后不良的
              因表达与胰腺癌细胞的转移及耐药显著相关，                              原因之一。Yun 等       ［37］ 和 Zhao 等 ［24］ 研究也发现糖代
              HDAC 的抑制剂莫西替诺司可与吉西他滨协同作                           谢途径中，低氧诱导因子（hypoxia inducible factor，
              用，在异位胰腺癌种植瘤模型中抑制EMT 相关蛋白                          HIF）⁃1α参与诱导葡萄糖转运蛋白（glucose trans⁃
              ZEB1的表达，进一步干扰EMT和CSC 表型的形成，                       porter，GLUT）⁃1 的过表达及糖代谢相关酶的高表
              最终缓解化疗耐药。                                         达，可增加有氧糖酵解和降低活性氧（reactive oxy⁃
                  另有研究表明非编码 RNA 也与肿瘤的耐药性                        gen species，ROS）水平，ROS水平的下调则可诱导并
              有关，越来越多的证据表明非编码 RNA可以通过多                          维持CSC和EMT表型，使吉西他滨的敏感性下降从
              种信号途径来调控CSC，并参与CSC的自我更新、分                         而产生耐药。有氧糖酵解是糖代谢重编程的重要
                            ［30］         ［31］                                   ［24］
              化、耐药和转移 。Hamada 等 研究发现miR⁃365                     组成部分，Zhao 等        研究发现抑制有氧糖酵解可抑
              可通过靶向衔接蛋白SHC1和促凋亡调节因子BAX                          制CSC 活性并增强吉西他滨的细胞毒性，表明有氧
              诱导吉西他滨的耐药性。Wang 等                 ［32］ 研究发现       糖酵解与吉西他滨耐药之间有密切联系。由此可
              miR⁃21通过直接抑制FasL的表达，使胰腺癌细胞产                       见，糖代谢重编程在胰腺癌化疗耐药中发挥着重要
              生耐药性。Wang 等       ［25］ 研究发现 lncRNA ANRIL 剪        作用。
              接体和ANRIL的m6A修饰可引起胰腺癌的耐药性，
                                                                3   糖代谢重编程参与胰腺癌耐药的分子机制及信
              ANRIL⁃208（ANRIL剪接体之一）可以通过与Ring1b
                                                                号通路
              和EZH2形成复合物来提高 DNA 同源重组修复能
              力，从而提高肿瘤细胞的耐药性。Zhou 等                  ［33］ 研究         有氧糖酵解是葡萄糖在转运体的帮助下进入
              发现 lncRNA PVT1 上调 Pygo2 和 ATG14 的表达，              肿瘤细胞胞质内，经过多步骤的酶催化反应变为丙
              调控 Wnt/β⁃catenin 信号通路和自噬通路，并通过                    酮酸，最终转化为乳酸的过程，可作为反应底物参
              miR⁃619⁃5p缓解吉西他滨耐药。                               与肿瘤细胞物质合成，维持肿瘤生长。
              2.2.2 CSC和肿瘤微环境                                   3.1  糖代谢重编程参与胰腺癌耐药的重要分子
                  CSC 是肿瘤细胞中具有干细胞特性的细胞亚                              有氧糖酵解过程需要多种酶及蛋白的共同参
              群，在肿瘤的发生发展、侵袭转移以及化疗耐药等                            与，GLUT负责将葡萄糖通过质膜运输到细胞内，进
              方面发挥重要功能。多项研究证实，胰腺癌CSC 对                          入细胞质内的葡萄糖依次经过己糖激酶（hexoki⁃
              损伤DNA的常规化疗药物存在明显的耐药性，是其                           nase，HK）1/2、磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，
              复发、转移、化疗失败的重要原因之一。肿瘤微环                            PFK）、丙酮酸激酶 M（pyruvate kinase M，PKM）、乳
              境由肿瘤细胞及其周围成纤维细胞、免疫细胞、炎                            酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）等催化反应
              症细胞、细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物                            为6⁃磷酸葡萄糖、1，6⁃二磷酸果糖等，再生成磷酸烯
              分子组成，具有免疫抑制等特征，也是引起肿瘤转                            醇式丙酮酸，经丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）催
              移及耐药的条件之一。Nallasamy 等           ［34］ 用成纤维细        化产生丙酮酸和 ATP        ［18］ 。在糖酵解效应末期，丙酮
              胞长期处理胰腺癌细胞，发现肿瘤成球能力增                              酸在 LDH 催化下转化为乳酸，还原型辅酶Ⅰ（nico⁃
              加，可通过 SPP1⁃CD44 轴促进 CSC 细胞的增殖，并                   tinamide adenine dinucleotide，NADH）氧化生成烟酰
              引起耐药。Ashrafizadeh 等      ［35］ 将含有胰腺成纤维            胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleo⁃
              细胞的培养液加入胰腺癌细胞中，不仅能明显促                             tide，NAD）。其中，HK、PFK 和 PK 是糖酵解过程中
              进胰腺癌细胞的增殖，而且增强其侵袭、迁移及                             的关键酶，这些酶及基因的异常表达，均可能参与
              克隆形成能力，且显著抑制胰腺癌细胞对放化疗                             胰腺癌耐药。
              的应答。                                              3.1.1 HK2
              2.2.3 糖代谢重编程在胰腺癌化疗耐药中的作用                               HK2是糖酵解途径的第一个酶，也是糖酵解过
                  在胰腺癌的治疗中，以吉西他滨为基础的化                           程的限速酶，在包括胰腺癌在内的各种类型的肿瘤
              疗，对临界可切除、进展期或转移性胰腺癌的治疗                            组织中表达上调。Fan 等          ［38］ 研究发现，胰腺癌患者
   83   84   85   86   87   88   89   90   91   92   93