Page 119 - 南京医科大学自然版

第44卷第7期 杨 澜，吉宁飞，黄 茂. 肺肉瘤样癌免疫治疗新进展［J］.
2024年7月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（7）：1002-1009 ·1003 ·

目前认为，肉瘤样癌起源于单克隆上皮组织，经 干细胞（cancer stem cell，CSC）表型。
过上皮⁃间充质转化（epithelial⁃mesenchymal transi⁃ 1.2 EMT与PSC中PD⁃L1表达及免疫逃逸
tion，EMT）形成肉瘤或/和肉瘤样分化，兼具上皮组织 外泌体是由不同类型细胞通过动态内吞过程
和间叶组织的肿瘤特征，具有高度瘤内异质性和瘤 形成的具有生物活性的双层脂质纳米囊泡，直径为
间异质性 。肿瘤内异质性是癌症进展、治疗耐药 30~120 nm。外泌体作为细胞间重要的通讯媒介，
［8］
和复发的重要驱动因素。多组学分析揭示PSC具有 可以传递多种信号分子，参与肺癌细胞 EMT、诱导
细胞程序性死亡受体⁃配体1（programmed cell death 1 血管生成、形成转移前生态位以及免疫逃逸等多个
［17］
ligand 1，PD⁃L1）高表达、高肿瘤突变负荷（tumor muta⁃ 过程，是肺癌治疗的重要靶点之一 。
tional burden，TMB）和 T 细胞炎症肿瘤微环境的特 最新研究显示，PSC 患者中 PD⁃L1 表达率高达
［9］
点，因此免疫治疗在PSC中具有巨大潜力 。本文就 82.1% ［18］ 。虽然 PD⁃L1 在 PSC 中表达较高的原因尚
EMT在PSC发生发展中的作用机制及PSC免疫治疗 未明确，众多研究推测可能与EMT有关，表达PD⁃L1
最新进展进行综述。 的肿瘤源性外泌体可能是肿瘤免疫逃逸的重要介
质 ［19-20］ ，相关机制如下：①EMT过程中，AKT、ERK和
1 EMT在PSC发生中的作用机制
TAK1 通路通过介导信号转导及转录激活因子 3 和
1.1 EMT概述 核因子κB（nuclear factor kappa⁃B，NF⁃κB）的p65亚基
［21］
EMT 是一种进化保守的发育过程，在胚胎形 转运，调节PD⁃L1表达 ；②EMT诱导因子TGF⁃β1诱
成、器官发育、组织修复和癌症转移中发挥重要作 导 PD⁃L1 启动子去甲基化，肿瘤坏死因子⁃α（tumor
用，与肺癌治疗耐药性的产生密切相关 ［10-11］ 。EMT necrosis factor⁃α，TNF⁃α）诱导 NF⁃κB 并促进 PD⁃L1
是上皮细胞失去上皮表型并获得间充质表型的过 启动子去甲基化，共同调节 PD⁃L1 表达 ［22］ ；③EMT
程，具有动态性和可逆性。从形态学上看，极化的 通过 EMT/β⁃连环蛋白/内质网相关的 N⁃糖基转
上皮细胞失去细胞间黏附转变为间充质细胞，获得 移酶 STT3/PD⁃L1 信号转导轴调节 PD⁃L1 表达 ［23］ ；
运动特性；从分子水平看，E⁃钙黏蛋白、闭合蛋白等 ④miR⁃200/ZEB1 通路调控 PD⁃L1 表达，在 PD⁃L1 上
上皮表型标志物表达缺失，而 N⁃钙黏蛋白、波形蛋 存在miR⁃200结合位点，锌指E盒结合同源蛋白1作
白和纤连蛋白等间充质表型标志物表达上调，与侵 为 EMT 激活剂和 miR⁃200 的转录抑制剂，可以减弱
袭性表型相关的基质金属蛋白酶（matrix metallopro⁃ miR⁃200 对 PD⁃L1 的抑制作用 ［24］ 。综上所述，EMT
teinase，MMP）⁃2、MMP⁃3 和 MMP⁃9 活性增强 ［12-13］ 。 信号通路的激活是 PD⁃L1 表达上调的核心机制，但
多项研究表明，E⁃钙黏蛋白表达缺失，波形蛋白、缺氧 具体机制仍需进一步研究。
诱导因子1α以及EMT激动剂Twist和Snail的表达与 程序性死亡受体1（PD⁃1）/PD⁃L1通路在维持机
肺癌预后不良相关 ［14-15］ 。 体免疫耐受性和自身免疫平衡方面起着重要作用，
目前认为 EMT 有 3 种类型：1 型 EMT 与胚胎植 同时也是肿瘤细胞逃避宿主免疫系统攻击的重要
入、胎盘形成和器官发育过程相关，此过程不涉及 方式。正常情况下，活化的 T 淋巴细胞可以识别并
病理事件；2型EMT与伤口愈合、组织修复和器官纤 直接应答肿瘤细胞，而肿瘤细胞过表达的 PD⁃L1 与
维化相关，此过程中炎症细胞产生EMT诱导因子，包 活化的T细胞上的PD⁃1结合，抑制机体抗肿瘤免疫
括转化生长因子（transforming growth factor，TGF）⁃β、 应答功能，促进肿瘤进展。
血小板源性生长因子、表皮生长因子和成纤维细胞 EMT与肿瘤免疫逃逸之间有着动态而复杂的串

生长因子等，这些因子在正常上皮细胞中诱导EMT 扰关系，通过上调肿瘤细胞表达PD⁃L1，促进PD⁃L1
的发生，导致器官广泛纤维化；3型EMT与癌症进展 介导的免疫抑制，实现肿瘤免疫逃逸，与肿瘤预后
和转移密切相关，EMT过程激活被认为是上皮细胞 和免疫治疗反应密切相关 ［25-27］ 。此外，PSC 患者肿
获得恶性表型的关键机制 。 瘤微环境中高度免疫细胞浸润在 EMT 过程也发挥
［11］
［28］
原发性EMT发生后，间充质细胞还可通过间充 重要作用 。
质 ⁃ 上 皮 转 化（mesenchymal ⁃ epithelial transition，
2 PSC免疫治疗新进展
MET）过程逆转回上皮表型，MET 与肿瘤细胞远处
转移和定植密切相关 ［16］ 。EMT 和 MET 过程共同赋 NSCLC治疗已进入以免疫检查点抑制剂（immune
予了肿瘤细胞侵袭性、转移性、治疗耐药性及癌症 checkpoint inhibitor，ICI）为代表的新型免疫治疗时