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第42卷第6期
               ·898 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年6月


              H3K27me3 的表达及对预后的作用存在异质性                   ［10］ 。  甲基化；③H3K27me3 在受精卵中特异结合于印记
              本文总结并探讨了 H3K27me3 在不同肿瘤中的表                        基因的母源等位基因，以不依赖DNA甲基化的形式
              达、生物学功能及其对肿瘤的诊断、治疗及预后的                            对不同亲本来源的等位基因（主要为母本来源）进
                                                                      ［17］
              价值，为肿瘤相关研究提供理论基础及新思路。                             行印记 。
              1  组蛋白甲基化修饰                                       3  H3K27me3在实体肿瘤中的表达及其机制
                  在真核生物细胞核中，DNA链缠绕在核心组蛋                              研究发现 H3K27me3 可通过影响 DNA 损伤的
              白外，形成染色质的基本单位——核小体。由于组                            修复，特别是通过同源重组修复双链 DNA 断裂，在
              蛋白富含精氨酸和赖氨酸，带有正电荷，因此能与                            肿 瘤 发 生 中 发 挥 重 要 作 用 。 近 来 研 究 表 明 ，
              带负电荷的 DNA 密切结合。组蛋白主要由 H1、                         H3K27me3 的表达在不同肿瘤中预后不同                 ［10，18-19］ 。
              H2A、H2B、H3 和 H4 等 5 种类型蛋白质亚基组成。                   因此探究H3K27me3在肿瘤中的作用机制对不同肿
              组蛋白修饰是最重要、最复杂的表观遗传调控机制                            瘤的诊疗和预后有重要意义。
              之一，包括组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化                           3.1  H3K27me3与乳腺癌
                ［11］
              等 。                                                    乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤之一，发病
                  1964 年，Murray在鼠伤寒沙门菌鞭毛蛋白中发                    率呈逐年上升趋势且异质性较大。探索乳腺癌表
              现了N⁃甲基化赖氨酸，这是最早发现的组蛋白甲基                           观遗传改变与肿瘤亚型之间的关系可能有助于临
                                                                             ［20］
              化修饰。组蛋白甲基化是指蛋白侧链氨基酸在各                             床分类和治疗 。
              甲基化酶的催化下，以S⁃腺苷甲硫氨酸作为甲基供                                Wei 等 ［10］ 通过免疫组化方法分析了 142 例乳腺
              体，获得不同数目甲基的一种翻译后修饰                    ［12-13］ 。组  癌患者的 H3K27me3 表达情况，发现 H3K27me3 低
              蛋白甲基化主要发生在精氨酸、赖氨酸和组氨酸的                            表达与乳腺癌不良预后有关，其中43例为雌激素受
              残基上。根据修饰的氨基酸残基不同，组蛋白甲基                            体（estrogen receptor，ER）阳性。Fontes⁃Sousa等   ［21］ 研
              化酶可分为精氨酸甲基转移酶和赖氨酸甲基转移                             究结果与Wei等      ［10］ 一致，均发现ER阳性乳腺癌患者
              酶。其中组蛋白精氨酸甲基化是一种常见的翻译                             H3K27me3低表达时其预后较差。此外，Healey等                ［22］
              后修饰，异常的组蛋白精氨酸甲基化与癌变和转移                            研究发现H3K27me3高表达与较低级别和luminal A
              密切相关    ［14］ 。组蛋白 H3 是发生修饰最多的亚基，                  型乳腺癌相关。
              其第 4、9、27、36 和 79 位赖氨酸残基是甲基化修饰                         Hsieh 等 ［23］ 通过功能研究和转录组测序技术
              的位点，对基因表达发挥着重要的调控作用。一般                            （RNA⁃seq）和染色质免疫共沉淀测序（ChIP⁃seq）数
              来说，组蛋白 H3 不同位点的赖氨酸甲基化修饰能                          据发现，H3K27me3 高表达可促使诱导细胞转移的
              够调节染色质结构，使染色质处于疏松或紧密状                             透明质酸结合蛋白（cell migration⁃inducing and hyal⁃
                                            ［15］
              态，从而对基因转录活性进行调控 。                                 uronan⁃binding protein，CEMIP）失活继而使乳腺癌
                                                                肿瘤细胞生长和转移减少，表明 H3K27me3 的表达
              2  H3K27me3及其生物学功能
                                                                水平对乳腺癌诊断具有一定特异性，可能是一种较
                  H3K27me3是最为常见的组蛋白甲基化修饰之                       可靠的预后预测标志物。作为Hippo/YAP信号通路
              一，由PRC2的EZH2亚基介导。H3K27的甲基化是                       的重要上游组分，wwc1 基因具有抑癌作用，能抑制
              抑制基因转录的关键介质，参与多个重要的生物学                            EMT、侵袭和转移        ［24- 25］ 。Liu 等 ［26］ 研究发现 EZH2、
              过程。研究发现H3K27me3通过3种方式抑制基因                         H3K27me3 和 DNMT1 协同编码表观遗传修饰的
              的表达：①EZH2催化组蛋白H3K27me3，由PRC1的                     wwc1 基因启动子，导致其转录沉默，从而促进乳腺
              色素框结构域蛋白亚基识别并进一步募集PRC1复                           癌的进展。综上，H3K27me3 可能是乳腺癌的一种
              合物，其 RING1 亚基将组蛋白 H2A 亚基第 119 位赖                  潜在的预后生物标志物和治疗靶点，且 H3K27me3
              氨酸单泛素化，使染色质结构更加致密，基因转录                            低表达与ER阳性乳腺癌的较差预后相关。
              起始位点无法与转录酶 RNA 聚合酶Ⅱ结合                  ［8，16］ ，这  3.2  H3K27me3与卵巢癌
              是 H3K27me3 经典的调控方式；②H3K27me3 募集                        卵巢癌是女性生殖系统中高度恶性的肿瘤                    ［27］ 。

              其他抑制性调控因子，如 DNA 甲基化转移酶（DNA                        虽然目前血清糖类抗原 CA125 和超声检查是常规
              methyltransferase，DNMT），使与之结合的 DNA 序列             诊断方法，但它们的敏感性和特异性较低，不能识
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