Page 143 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第12期 王玉婷，秦亚娟，厉廷有. 髓过氧化物酶抑制剂的研究进展［J］.
2023年12月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（12）：1756-1763 ·1759 ·

新药审评，2023年2月已经完成了Ⅲ期临床实验。 病情加重 ［34］ 。在血管炎的小鼠模型中，口服 PF⁃
PF⁃06282999和 PF⁃1355 是 Ruggeri 等 ［30］ 推出的 1355可降低疾病严重程度和炎症水平，减少水肿和
硫脲嘧啶衍生物，通过共价、不可逆机制以时间 中性粒细胞积累 。
［32］
依赖性抑制 MPO 活性，PF⁃06282999 的 IC50 值为 3.2 可逆性抑制剂
1.9 μmol/L，PF⁃1355 的 EC50值为 1.47 μmol/L。研究 目前代表性的可逆抑制剂主要有含羟肟酸酯
发现动脉粥样硬化低密度脂蛋白受体小鼠模型中， 结构水杨基异羟肟酸（salicylhydroxamic acid，SHA）
PF⁃06282999 可以促进动脉粥样硬化病变稳定和 及其衍生物 HX1 ［35］ ，天然产物异噻唑啉酮二葡糖
防止动脉粥样硬化斑块破裂 ［31］ 。临床前研究表明， 苷（secoisolariciresinoldiglucoside，SDG）和 N⁃乙酰赖
PF⁃06282999在小鼠、大鼠、狗和猴子体内吸收迅速 酸⁃酪氨酰⁃半胱氨酸酰胺（N⁃acetyl lysyltyrosylcyste⁃
且良好，口服生物利用度分别为100%、86%、75%和 ine amide，KYC） （图4）。
［36］
［30］
76% 。评估健康成人受试者口服PF⁃06282999的 SHA 是含有羟肟酸酯结构的 MPO 抑制剂，最
安 全 性 、耐 受 性 和 药 代 动 力 学 的 研 究 早由 Forbes 等 ［37］ 发现，通过占据血红素结合口袋
（NCT01626976）和在健康超重成人中的安全性、用 与 MPO 底物竞争的从而使酶可逆性失活，IC50为
量和效果的研究，以及测试 PF⁃06282999 对健康成 25 μmol/L。抑制剂的芳香环与血红素吡咯环在侧
人中咪达唑仑用量影响的研究（NCT01707082）已经 链之间的远端血红素口袋入口处的疏水区域结
完成Ⅰ期临床研究。而由于对内毒素给药的安全 合。羟肟酸基团与远端组氨酸 95 和邻近的谷氨酰
性问题以及未来内毒素批次的可用性不确定，Ⅰ期 胺91酰胺基团都能形成氢键，但没有与血红素铁配
临床研究（NCT01965600）（用于评估研究药物对炎 位。SHA 结合使 3 个水分子从远端血红素腔中移
症标志物的影响）被终止。在此治疗过程中引发的 出，并使第 4 个水分子的位置发生小的移动。除此
主要不良反应为心动过速、发冷发热、肌痛头痛，其他 之外，复合物的活性位点区域和本地酶之间没有明
不良反应有眼睛疼痛、皮炎多汗和恶心呕吐。2016 显的构象差异 ［38］ 。2013年，Forbes 等 ［39］ 基于SHA合
年，Zheng等 ［32］ 首次证明了PF⁃1355早期使用可以改 成含有芳香基异羟肟酸酯结构的可逆性 MPO 抑制
善和重塑实验性心肌梗死后的心脏功能，具有对冠 剂 HX1、HX2、HX3，这 3 种化合物均具有高效的
状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）和缺血性 MPO抑制活性，其中HX1活性最强，IC50值为5 nmol/L。
心肌病中早期和后期心脏保护作用 ［33］ ，在心肌梗死 2018年，Forbes等 ［39］ 开发了一种多底物的MPO抑制
及缺血再灌注损伤的模型中可以减少炎症和减缓 实验，进一步验证了 HX1 的高效力，筛选得到其他

OH OH
HO OH O
HO NH2
O O O
OH
O SH
O H O
OH OH
N N NH2
H O O N N
OH H O H O
HO OH
OH
OH
SHA （R，R）⁃SDG KYC
O
OH
F N N
F H
F N N
H H
F F
F
HX1
图4 代表性MPO不可逆抑制剂
Figure 4 Representative MPO irreversible inhibitors