Page 141 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第12期 王玉婷，秦亚娟，厉廷有. 髓过氧化物酶抑制剂的研究进展［J］.
2023年12月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（12）：1756-1763 ·1757 ·

成，包含共价结合的血红素，其中 proMPO 含有 1 个
2 MPO的催化机制
14.5 kDa 轻肽（L 链）和 1 个 59 kDa 重肽（H 链），2 个
H 链通过单个 Cys⁃319⁃Cys⁃319 键桥共价连接组成 MPO 是血红素过氧化物酶⁃环氧化酶超家族的
成熟的 MPO 二聚体（图 1A），proMPO 表现出与成熟 重要成员，可以利用 H2O2将卤离子（Cl 、Br 、I ）或
−
−
−
［9］
MPO单体相同的特异性过氧化物酶活性 。 假卤化离子（SCN ）分别催化产生次氯酸（hypochlo⁃
−
每个proMPO单体都有1个含血红素的中心，由 rous acid，HClO）、次溴酸（hypobromous acid，HBrO）、
6个α螺旋（H2、H6、H7、H9、H10和H14）组成，其中5 次碘酸（hypoiodous acid，HIO）或次硫氰酸（hypothio⁃
个α螺旋来自重链，1个来自轻链，棕色表示轻链，绿 cyanous acid，HSCNO）。该酶能够催化两种类型的
色表示重链（图 1B）。重链的大部分折叠形成 5 个 氧化还原反应，卤化循环和过氧化物酶循环 ［11］ 。卤
独立的结构域和1个围绕上述中心的开环。轻链包 化循环和过氧化物酶循环的第一步是相同的 ［12］ 。
裹在分子表面，位于其碳端的α螺旋（H2）穿透 在此步骤中，H2O2与 native MPO（proFe ）反应，形成
3+
proMPO的内部核心。其中2个较长的α螺旋（H6和 CompoundⅠ（porFe =0）。CompoundⅠ通过氧化卤
3+
H7）由位于分子表面的短链连接，形成具有大的疏 离子生成 HClO（图 2） 。Cl 作为血液中含量最丰
［13］
−
水相互作用的中央核心。血红素口袋的远端表面 富的卤化物，HClO 被确定为 MPO 与 H2O2反应的主
由轻链的 H2 形成，而近端表面由重链的螺旋 H9 和 要产物。CompoundⅠ还可以氧化多个有机和无机
［10］
H10形成 。 分子，得到相应自由基以及酶的非活性形式 Com⁃

A B
pro⁃ C2
N139
petide 17 kDa
H7 H6
远端H261 14.5 kDa H261 H261
N1
ASFVYG 成熟过程
N323 N323 N323
N355 N355 N355 H2
C1
N391 N391 N391
N483 N483 N483 N2 H10
近端H502 H502 H502
59 kDa H14
N729 N729 N2
proMPO（90 kDa） mature MPO（2×74 kDa）

A：proMPO和成熟MPO结构；B：MPO单体结构示意图，轻链和重链分别为棕色和绿色，轻链末端标有N1、C1，重链末端标有N2、C2。
图1 MPO的结构
Figure 1 Structures of MPO

pound Ⅱ（PorFe ⁃O），随后 Compound Ⅱ反应生成 Oxidative
4 +
-
HXO X［Cl，Br，SCN］
native MPO。在这两步反应中，由于Compound Ⅱ生 卤化循环 damage
成 native MPO 是稳态催化过程中的限速步骤，因此 H +
反应2
Compound Ⅱ被认为一种更持久的中间体 。 H2O2 H2O
［14］
3 MPO的抑制剂分类 Native MPO Compound Ⅰ
•+p
4+
过氧化物循环 ［MPO⁃Fe ］ 反应1 MPO⁃Fe =O
3+
MPO抑制剂从抑制机制上可以分为：①不可逆
抑制剂，MPO 利用 H2O2氧化不可逆抑制剂，导致卤 ·A 反应4 反应3 AH
+H2O
化循环中HClO 的产生减少，而HClO 会氧化许多重 Compound Ⅱ
AH MPO⁃Fe =O ·A
4+
要的生物大分子，如巯基和硫醚分子、质膜三磷酸
图2 MPO的卤化循环和过氧化物酶循环
腺苷（adenosine⁃triphosphate，ATP）酶、胶原蛋白、抗
Figure 2 Halogenation cycle and peroxidase cycle of MPO
坏血酸、蛋白质、核苷酸和DNA修复酶 ［14］ ，以及氯化
DNA碱基 ［15］ 和氨基酸酪氨酸，形成MPO氧化指纹生 物标志物 3⁃氯酪氨酸（3⁃chlorotyrosine，3⁃ClTyr） 。
［16］