Page 142 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第12期
·1758 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年12月

3⁃ClTyr 作为一种生物标志物 ［17］ ，在动脉粥样硬 生成 native MPO 速度缓慢，从而造成 Compound Ⅱ
［22］
［19］
［18］
化 、心肌肥大 和阿尔茨海默病 患者中检测到水 积累，达到MPO抑制效果 。
［20］
平升高。因此，不可逆MPO抑制剂通过减少HClO的 3.1 不可逆抑制剂
生成，减少3⁃ClTyr的生成，从而抑制氧化应激，减少 目前代表性的不可逆抑制剂主要有 Soubhye
炎症发生 ［21］ 。②可逆结合MPO活性位点的化合物， 等 ［23］ 虚拟筛选得到的 MPO⁃in⁃28，Tong 等 ［24］ 报道的
可逆抑制剂会占据结合 MPO 活性入口处的疏水远 含有酰肼结构的 4⁃氨基苯甲酸酰肼（4⁃aminobenzo⁃
端血红素腔，与血红素配体的结合位点进行高亲和 hydrazide，4⁃ABAH）、阿斯利康主导研发的以2⁃硫黄
力和低解离率的相互作用，从而阻断MPO介导的卤 嘌呤作为核心基团的AZD5904和AZD3241，以及辉
化循环，抑制酶活性 ［22］ 。③促进 Compound Ⅱ积累 瑞公司研发的含硫脲嘧啶骨架的PF⁃06282999和PF⁃
而不与活性位点结合的化合物，可以与Cl 竞争并促 1355（图3）。
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进形成Compound Ⅱ的合成，并且由于Compound Ⅱ 2017 年，Soubhye 等 ［23］ 基于 MPO 活性位点结合

O
H
O N
HN
N NH NH2 O
N H
H N N S S N
O N N NH2
H H2N NH
N
O
O
MPO⁃IN⁃28 4⁃ABAH AZD5904 AZD3241

O NH2
S O NH2
S
HN N
HN N
Cl
O O
O
O
O
PF⁃06282999 PF⁃1355
图3 代表性MPO不可逆抑制剂
Figure 3 Representative MPO irreversible inhibitors

的药效团建模，通过虚拟筛选得到了多个具有MPO 抑制MPO活性来保护血管，促进血管损伤后新生内
抑制活性的化合物，其中 IC50 小于 1 μmol/L 的有 膜形成 ［27］ 。4⁃ABAH还可以减弱由MPO介导的体外
MPO⁃IN⁃28（44 nmol/L）、hydralazine（0.9 μmol/L）、 和体内促血管生成作用 。
［28］
MPO⁃IN⁃42（0.05 μmol/L）、MPO⁃IN⁃43（0.35 μmol/L）、 AZD5904 和 AZD3241 是由阿斯利康公司研发
primaquine（0.3 μmol/L）、mefenamic acid（0.89 μmol/L）、 的以 2⁃硫黄嘌呤作为核心基团改造的抑制剂，与
MPO⁃IN⁃55（0.13 μmol/L）。其中含有胍基结构的 MPO进行共价结合，形成不可逆的抑制效果，IC50值
MPO⁃IN⁃28 对 MPO 抑制活性最强。新冠病毒感染 分别为 140 nmol/L 和 630 nmol/L ［29］ 。AZD5904 目前
重症患者中，中性粒细胞 MPO 活性增加，促进内皮 已经完成多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病的Ⅱ期临
细胞糖复合物（endothelial glycocalyx，EG）降解，从 床试验。Ramachandre 等 ［19］ 发现并证明AZD5904可
导致内皮功能障碍，在体外新冠病毒感染原发性人 以通过抑制心肌细胞中的 MPO 来缓解心肌肥厚症
主动脉内皮细胞中，MPO⁃IN⁃28可以抑制MPO活性 （hypertrophic cardiomyopathy，HCM）的舒张功能障
减少EG的降解 。 碍。2019年，AZD3241获得了美国食品药品监督管
［25］
［26］
4⁃ABAH 是 Kettle 等 在 1995 年发现的含有酰 理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧盟欧
肼结构的抑制剂，其对MPO具有选择性，不抑制过氧 洲药品管理局委员会的孤儿药认定。拜奥新医药
化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶，IC50为 0.3 μmol/L。 公司（Biohaven）获得了该药的独家开发和推广使用
在动脉粥样硬化的动物模型中，4⁃ABAH 可以通过 权，改名为BHV3241缓释片，并于2019年12月完成