Page 113 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 113

第44卷第1期                    李  磊，孙秀兰. 代谢重编程对小胶质细胞功能的调节作用［J］.
                  2024年1月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（01）：105-114                       ·107 ·


                为 α⁃酮戊二酸以介导三羧酸循环代谢，从而在低糖                          体质量与 OXPHOS 代谢活性密切相关，研究发现
                环境下维持小胶质细胞的线粒体氧化呼吸                    ［15］ ，揭示    LPS 处理导致小胶质细胞线粒体过度分裂，从而负
                了谷氨酰胺对于维持小胶质细胞代谢及功能稳态                             向调控线粒体呼吸         ［29］ 。以上的研究结果提示，与癌
                的重要性。此外，还有证据表明乳酸被摄入小胶质                            细胞中出现的 Warburg 效应相似的是，炎症环境下
                细胞内经乳酸脱氢酶 B 氧化为丙酮酸，为三羧酸循                          小胶质细胞呈现出糖酵解活性增强的特点。
                环提供燃料，从而维持能量需求及控制细胞增殖、                                在小胶质细胞 M2 型转变过程中往往伴随高
                迁移和吞噬的功能        ［21-23］ 。以上研究表明小胶质细胞              水平的 OXPHOS 代谢活性。例如，IL⁃4 或 IL⁃10 处
                具有灵活调节其代谢途径的特征。                                   理后的小胶质细胞在表现出显著的抗炎表型的同
                                                                  时，会降低对葡萄糖的消耗并增加脂肪酸代谢和
                2 小胶质细胞极化与其代谢特征
                                                                  OXPHOS。
                2.1  小胶质细胞极化                                          综上所述，小胶质细胞的极化过程伴随代谢重
                    小胶质细胞的极化主要分为两种功能类别，其                          编程，这种特征可以概括为促炎表型小胶质细胞糖
                中，M1 型为经典促炎性激活型，M2 型则是促修复                         酵解代谢活性上调，抗炎表型小胶质细胞 OXPHOS
                             ［24］
                和免疫抑制型 （目前认为，这种分类过度简化了                            和脂肪酸氧化活性增强。
                复杂的小胶质细胞的免疫状态）。已有足够的证据
                                                                  3 小胶质细胞代谢重编程的调控及作用
                表明，小胶质细胞可通过转变表型来响应大脑稳态
                的变化，而且每一种表型的转变都会影响神经炎症                                不同激活状态的小胶质细胞伴随着不同的糖、
                的发展和疾病的进程。在神经炎症环境下，大脑中                            脂和氨基酸代谢的改变，重塑小胶质细胞代谢可影
                上调的白介素、细胞因子、趋化因子和损伤模式相                            响小胶质细胞的活化状态及免疫功能，进而影响神
                关分子（damage associated molecular pattern，DAMP）     经炎症进展及疾病病理。
                介导的活化 Toll 受体信号会启动小胶质细胞的转                         3.1  糖代谢
                录，从而诱导表型的转换和功能的改变                  ［24］ 。这些促          调控小胶质细胞葡萄糖的摄取是最初被发现
                炎介质或信号通路一般会导致小胶质细胞往M1表                            的可影响小胶质细胞免疫功能的干预策略之一。
                型转化，并影响其增殖、迁移和吞噬行为。而白介                            例如，敲低 GLUT⁃1 或者使用葡萄糖转运体抑制剂
                素（interleukin，IL）⁃4 和 IL⁃10 的处理则会诱导小胶             2⁃脱氧⁃D⁃葡萄糖（2⁃deoxy⁃G⁃glucose，2⁃DG）和STF31
                质细胞 M2 表型的转变，以促进小胶质细胞介导的                          处理的干预策略均可通过减少葡萄糖的摄取以下
                神经保护作用      ［25-26］ 。研究发现，以上介质在诱导小                调糖酵解代谢，进而抑制 LPS 诱导的小胶质细胞
                胶质细胞表型转变的过程中，会同时影响其相关代                            活化及其促炎因子的产生              ［30-33］ ；这种干预策略在
                谢的改变，而这种代谢的改变并不是瞬时的变化，                            LPS以及1⁃甲基⁃4⁃苯基⁃1，2，3，6⁃四氢吡啶（1⁃methyl⁃
                这提示代谢的改变与小胶质细胞的极化过程有关。                            4⁃phenyl⁃1，2，3，6⁃tetrahydropyridine，MPTP）诱导的
                2.2  不同极化状态小胶质细胞的代谢转变                             帕金森症模型和围手术期认知障碍（perioperative
                    暴露于促炎介质后的小胶质细胞可能由OXPHOS                       neurocognitive disorder，PND）小鼠模型得到进一步
                转变为糖酵解代谢的特征。例如，脂多糖（lipopoly⁃                      的验证，发现2⁃DG可抑制模型小鼠脑内小胶质细胞
                saccharide，LPS）处理后的BV2小胶质细胞，在M1型                  的活化和神经炎症，并减少神经元的死亡                  ［30，32］ 。
                表型转变的过程会增加乳酸的产生、减少ATP的产                               糖酵解代谢的关键酶被证实具有调控小胶
                生 ［27］ ；LPS 处理后的原代小胶质细胞展现出高水平                     质细胞炎症反应及神经炎症的作用。己糖激酶
                的糖酵解活性和低水平的OXPHOS活性。由LPS和                         2（hexokinase2，HK2）是催化己糖使之磷酸化的酶，
                γ干扰素（interferon γ，IFN⁃γ）同时处理的小胶质细                 是糖酵解途径的限速酶。在多种神经炎性疾病模
                胞增加了葡萄糖的摄取、上调了糖酵解关键酶的活                            型中，小胶质细胞均会上调 HK2 的表达，HK2 可通
                性 ［28］ 。而由促炎介质 IL⁃1β和 IFN⁃γ同时处理上调                 过上调小胶质细胞糖酵解以驱动其本身的活化和
                了小胶质细胞葡萄糖和谷氨酰胺分解的相关基因                             神经炎症的进展；而下调小胶质细胞HK2的表达可
                的转录水平     ［27-28］ 。在脑片培养过程中，LPS 的处理               抑制小胶质细胞的活化，提高其吞噬功能，并减轻
                缩短了原位小胶质细胞 NADH 荧光的平均寿命，表                         神经炎症以及改善相关的神经病理                  ［30，33-35］ 。丙酮
                明LPS诱导原位小胶质细胞的糖酵解活性                  ［15］ 。线粒     酸激酶 2 型（pyruvate kinase 2，PKM2）是糖酵解代
   108   109   110   111   112   113   114   115   116   117   118