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第44卷第1期                    李  磊，孙秀兰. 代谢重编程对小胶质细胞功能的调节作用［J］.
                  2024年1月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（01）：105-114                       ·109 ·


                胶质细胞的一种替代性的能源物质发挥免疫调节                             肪酸受体GPR120在脑缺血损伤后的小胶质细胞中
                作用。在缺糖环境下，小胶质细胞可灵活地摄取谷                            表达上调，其激活通过抑制炎症和细胞凋亡来减轻
                氨酰胺，以维持其正常的形态及免疫功能                    ［15］ ；通过    局灶性脑缺血损伤         ［61］ 。此外有研究发现缺血性脑
                增加小胶质细胞对谷氨酰胺的摄取可上调谷氨酰                             卒中的急性期小鼠中，其循环脂肪细胞脂肪酸结合
                胺分解代谢，增加小胶质细胞 ATP 的产生，从而促                         蛋白和脑脂肪细胞脂肪酸结合蛋白均增加，且该蛋
                进小胶质细胞吞噬中性粒细胞以减轻缺血性脑卒                             白的主要来源是小胶质细胞              ［62］ 。以上研究证实小
                中后神经炎症 。                                          胶质细胞的糖脂代谢参与缺血性脑卒中后小胶质
                            ［53］
                                                                  细胞的激活。
                4  小胶质细胞代谢重编程对中枢神经系统疾病的
                                                                      小胶质细胞的代谢转变不仅参与调解脑卒中
                调节
                                                                  后的神经炎症，还与卒中后白质损伤程度及认知功
                    在中枢神经系统疾病中，小胶质细胞会因基因损                         能有关。研究发现，特异性敲除小胶质细胞Na/H交
                伤、Aβ斑块、Tau缠结和α⁃突触核蛋白（α⁃synuclein，                 换体可上调三羧酸循环和OXPHOS 代谢酶、吞噬相
                α⁃syn）聚集体等病理刺激发生代谢重编程。这种代                         关基因和小胶质细胞相关基因等的转录水平，并增
                谢转变的特点是从OXPHOS 向糖酵解的转变，葡萄                         强与组织重塑和中风后认知功能恢复相关的吞噬
                糖摄取增加，乳酸、脂质和琥珀酸的产生增加，以及                           功能  ［63］ 。综上所述，小胶质细胞通过代谢重编程调
                糖酵解酶的上调。这些代谢适应导致小胶质细胞                             控小胶质细胞表型和功能，而调控代谢重编程可改
                炎症反应或吞噬等能力变化，进而调节中枢神经系                            变小胶质细胞功能并影响脑卒中的疾病进展。
                统疾病。                                              4.2  阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）
                4.1  缺血性脑卒中                                           AD 是一种常见的致死性神经退行性病变，患
                    脑卒中是由于脑部血管突然破裂或血管内阻                           者主要的临床表现是认知和记忆功能的不断恶化，
                塞导致血液不能正常流入大脑而引起脑组织损伤                             日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状
                的一组疾病，其中缺血性脑卒中占75%以上。缺血                           和行为障碍。AD 主要的病理特征是 Aβ蛋白异常
                性脑卒中最主要的病理改变是氧化应激、神经炎                             蓄积形成的淀粉样斑块沉积，Tau 蛋白异常磷酸化
                症、神经元的死亡以及血管再生障碍等                  ［54-55］ 。当发    形成的神经原纤维缠结，神经元丢失和神经炎性反
                生缺血缺氧时，小胶质细胞迅速增殖、活化并迁移                            应等 。
                                                                      ［64］
                至半影区和梗死灶内，呈现混合的促炎/抗炎激活                                小胶质细胞吞噬功能障碍是脑内 Aβ斑块异
                表型  ［56］ ，在随后的疾病进展过程中发挥免疫调节                       常聚集的关键病理因素之一，近年来，AD 进展过
                作用  ［57］ 。且这种混合激活状态有利于受损细胞和                       程中小胶质细胞代谢重编程引起了越来越多的关
                                                      ［58］
                碎片的清除，以及促进组织修复和血管生成 。                             注，研究发现 AD 发生时小胶质细胞伴随显著的代
                    缺血性脑卒中后，小胶质细胞会发生代谢的适                          谢变化   ［65-66］ 。体外研究发现，IFN⁃γ和 Aβ的共同刺
                应性变化，主要体现在代谢酶表达的变化以及代谢                            激会诱导小胶质细胞糖酵解，这与HK2、PFKFB3和
                物含量的变化，这些代谢改变与小胶质细胞的炎症                            HIF⁃1α的表达水平增加有关           ［67］ 。而当Aβ诱导的小
                调控和吞噬作用密切相关            ［59］ 。例如，在永久性大脑            胶质细胞急性活化时，会上调小胶质细胞糖酵解并
                中动脉闭塞小鼠的小胶质细胞中，与糖酵解和                              激活 mTOR/HIF1⁃α信号通路；但 Aβ的持续处理会
                OXPHOS 相关的基因在缺血急性期 24 h 内显著上                      降低小胶质细胞的糖酵解             ［68］ 。体内研究揭示，从
                调，而乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）           APP/PS1小鼠分选的小胶质细胞不仅表现出向糖酵

                和 PKM2 的表达增加可持续到 72 h           ［60］ 。与之相类        解和铁保留的代谢转变           ［67］ 。利用AD患者脑组织进
                似，在体外缺氧情况下也发现糖酵解重编程与小胶                            行大规模蛋白质组学分析后也证实小胶质细胞糖
                质细胞促炎症激活同步发生，且HK2的敲低可降低                           代谢紊乱可能是AD发病的关键机制                 ［66］ 。而调控糖
                糖酵解通量和ATP的产生，并抑制小胶质细胞自我                           代谢，例如抑制小胶质细胞糖酵解、促进其氧化磷
                更新的速率以减少局灶损伤后小胶质细胞迁移，并                            酸化，可提高小胶质细胞吞噬 Aβ的能力，减缓认知
                在体内具有神经保护作用            ［33］ 。除糖代谢外，脂肪酸            功能障碍    ［69］ 。糖酵解过程中的产物及限速酶在小
                代谢重编程也参与了缺血后小胶质细胞的表型转                             胶质细胞重编程中也被证实在清除病理性的 Aβ聚
                变，尤其是多不饱和脂肪酸。体内研究表明，ω⁃3脂                          合物和斑块沉积的过程中发挥了重要作用。乳酸
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