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第44卷第1期
               ·108 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年1月


              谢的另一个关键酶，研究发现 PKM2 可通过不同的                         白（amyloid β，Aβ），进而减轻 Aβ 相关病理改变，减
              机制驱动病理情况下小胶质细胞的炎症反应。首                             轻神经炎症      ［34-45］ 。酰基辅酶A合成酶长链家族成员
              先，PKM2 可作为核转录因子在入核后与 NF⁃κB 结                      4（acyl⁃CoA synthetase long⁃chain family member 4，
              合，进而直接增加促炎因子IL⁃1α和肿瘤坏死因子α                         ACSL4）是多不饱和脂肪酸代谢中的一种重要同工
             （tumor necrosis factor α，TNF⁃α）的转录   ［36］ ；其次，     酶，小胶质细胞在LPS刺激下会上调ACSL4的表达，
              PKM2 在入核后可与激活转录因子（activating tran⁃                ACSL4 主要通过增加相关脂质介质的合成和活化
              scription factor 2，ATF2）结合，一方面直接调控糖酵              NF⁃κB 信号通路激活小胶质细胞炎症反应，而下调
              解代谢，另一方面加速小胶质细胞的焦亡                    ［37］ ，以驱    ACSL4的表达可以减少LPS刺激下小胶质细胞脂质
                                                                                         ［46］
              动小胶质细胞的促炎性活化和神经炎症；此外，                             的合成以及炎症因子的分泌 。
              PKM2通过驱动糖酵解代谢所产生大量乳酸可诱导                                同时，激活的小胶质细胞会合成大量与炎症相
              核蛋白的乳酸化修饰，进而增加小胶质细胞关于                             关的脂质介质，例如，多不饱和脂肪酸和饱和脂肪
              PKM2、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogen，LDH）和低氧              酸等，这些物质被证实可直接参与驱动小胶质细胞
              诱导因子（hypoxia⁃inducible factor，HIF）⁃1α的转录，         的炎症反应，并且改变小胶质细胞的相关免疫功
              进而形成小胶质细胞糖酵解—神经炎症的正反馈级                            能。其中，ω⁃3 多不饱和脂肪酸被证实可直接调控
              联效应   ［38］ 。而通过抑制 PKM2 入核以及减少 PKM2                小胶质细胞抑炎型表型转化、促进其吞噬作用                       ［47］ ；
              的表达均被证实可抑制小胶质细胞的促炎性活化，                            二十二碳五烯酸（elcosapentaenoic acid，EPA）或二
              增加其吞噬功能，从而发挥神经保护作用                   ［36-38］ 。    十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）的处理
                  已有初步证据表明线粒体动力学与小胶质细                           在增加小胶质细胞 CD206、氨基酸代谢关键酶精氨
              胞糖代谢密切相关。线粒体的形态学变化包括分                             酸酶⁃1（arginase⁃1，Arg⁃1）和过氧化物酶体增殖物激
              裂与融合。其中，分裂可以清除功能失调的线粒                             活受体γ（peroxisome proliferator⁃activated receptor γ，
              体，并使细胞能够适应增加的糖酵解的需求，而                             PPAR⁃γ）等抗炎基因表达的同时会下调促炎相关基
              线粒体融合可增加 OXPHOS 和脂肪酸氧化反应                          因的表达，显著减轻多发性硬化过程的脱髓鞘病理
              所需的线粒体嵴的数量            ［39-40］ 。因此，线粒体分裂           改变并改善相关的神经缺陷行为 。
                                                                                             ［48］
              可诱导糖酵解，而线粒体融合可下调糖酵解、促                             3.3  氨基酸代谢
              进 OXPHOS。在 LPS 诱导的小胶质细胞促炎性激                            氨基酸代谢重编程对小胶质细胞炎症反应和
              活过程，出现大量点状、短棒状线粒体以及上调分                            免疫功能的影响的研究并不多，但已有证据表明小
              裂相关蛋白⁃1（dynamin related protein 1）DRP⁃1的表         胶质细胞活化过程伴随氨基酸代谢的变化。例如：
              达；而使用 Mdivi⁃1（线粒体分裂抑制剂）可抑制线粒                      促炎性活化的小胶质细胞往往会增加谷氨酸的产
              体分裂，抑制小胶质细胞糖酵解代谢，并减轻小胶                            生，谷氨酸可通过三羧酸循环产生大量琥珀酸，而
              质细胞促炎性活化        ［29，41］ 。                         琥珀酸的升高已被证实是促炎性小胶质细胞的典
                                                                      ［49］
              3.2  脂质代谢                                         型特征 ；而抑炎性小胶质细胞往往会上调Arg⁃1的
                  研究指出脂代谢异常是驱动小胶质细胞促炎                           表达，尽管具体的作用尚不清楚，但高丰度的Arg⁃1
              性活化及神经炎症的机制之一。激活的小胶质细                             往往和小胶质细胞吞噬功能、神经保护作用以及组
              胞往往会改变脂质、脂蛋白代谢等相关基因的表达                            织修复增加等密切相关 。
                                                                                     ［50］
              变化，而干预小胶质细胞脂质代谢可调控小胶质细                                 氨基酸代谢的重编程亦被证实可实现小胶质
              胞炎症反应并影响其免疫功能              ［42-44］ 。脂蛋白脂肪酶        细胞炎症表型及其免疫功能的改变。一方面，调控
             （lipoprotein lipase，LPL）是运输、传递和利用甘油三               氨基酸代谢关键酶活性可影响小胶质细胞的炎症
              酯的关键酶之一，高碳水及高脂肪饮食增加小胶                             反应。天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，

              质细胞 LPL 的表达，特异性下调小胶质细胞 LPL                        AAT）是调控精氨酸琥珀酸分流中的关键酶之一，
              造成小胶质细胞低效摄取、利用脂质，进而导致小                            而抑制 AAT 酶活性可减少小胶质细胞一氧化氮
              胶质细胞线粒体形态异常、ATP 供应不足以及负                           （nitric oxide，NO）和IL⁃6等促炎因子的产生         ［51］ ；一氧
              向调控其吞噬功能；在阿尔茨海默病中，上调小胶                            化氮合成酶（NO synthase，NOS）可将 L⁃精氨酸转化
              质细胞 LPL 的表达会通过增加脂肪酸代谢，从而                          为L⁃瓜氨酸，而抑制NOS酶活性可减少小胶质细胞
              减轻小胶质细胞炎症反应并促进其吞噬淀粉样蛋                             毒性 NO 的产生     ［52］ 。另一方面，谷氨酰胺可作为小
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