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第44卷第1期
               ·106 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年1月


                                                                物质，提示小胶质细胞可能与外周巨噬细胞具有相
              1 小胶质细胞的代谢灵活性
                                                                似的代谢灵活性        ［15］ 。单细胞转录组学结果显示了
                  代谢灵活性是指细胞在应对微环境发生变化                           小胶质细胞表达多种营养物质的转运蛋白及代谢
              时改变其利用和代谢营养物质的能力。这种适应                             通路的关键酶        ［16-17］ ，提示小胶质细胞可能同时具
              性的改变对于维持细胞功能至关重要。研究发现，                            有代谢葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的可能。小胶质
              T细胞、树突细胞和巨噬细胞等外周免疫细胞，在固                           细胞表达多种葡萄糖转运体蛋白如葡萄糖转运蛋
              有的营养物质含量发生变化时会积极改变它们的                             白 3（glucose transporter 3，Glut3）、葡萄糖转运蛋白5
              代谢模式，尤其是对糖酵解、谷氨酰胺分解或脂肪                            （glucose transporter 5，Glut5），Glut5是特异性转运果
              酸氧化的依赖       ［1-4］ 。神经细胞的活动是一个高代谢                 糖的转运体蛋白，在神经系统中特异性地表达在小
                                                                           ［7］
              需求的过程。人类大脑虽然仅占体重的 2%左右，                           胶质细胞中 ；Glut5 对果糖具有较高的亲和力，而
              但却消耗约20%的葡萄糖和氧气              ［5-6］ ，这表征了大脑        对葡萄糖亲和力较低，而果糖在大脑中含量低，目
              微环境的代谢具有独特性。例如，因血脑屏障的存                            前尚不明确Glut5介导的小胶质细胞代谢特征及其
              在，葡萄糖无法自由进入脑实质，而中枢神经系统                            介导的相关功能。研究发现，小胶质细胞可以通过
              特异性地通过葡萄糖转运体蛋白转运血液来源的                             单羧酸转运体 1（monocarboxylic transporters，MCT1）
                                        ［7］
              葡萄糖，以供神经细胞的使用 。有研究认为，脂肪                           和 单 羧 酸 转 运 体 2（monocarboxylic transporters，
                                                                                    ［18］
              酸可通过扩散作用穿过血脑屏障进入脑实质，但亦                            MCT2）转运酮体和乳酸 。小胶质细胞上谷氨酰胺转
              有研究提出脂肪酸进入大脑有严格的转运蛋白的                             运蛋白1（sodium⁃coupledneutralaminoacidtransporter，
              介导 。氨基酸及其相关衍生物，如谷氨酸、甘氨酸                           SNAT1）的基因转录水平很高，并且在原代小胶质细
                  ［8］
              和 4⁃氨基丁酸（γ⁃aminobutyric acid，GABA）等被可             胞中也检测到SNAT1的蛋白表达              ［19］ 。此外，小胶质
              介导神经元之间的突触通信，大脑同样存在关于氨                            细胞表达介导脂肪酸摄取的脂肪酸转位酶CD36；但
                                      ［9］
              基酸代谢的严格调控机制 。已有研究发现，神经                            研究指出，小胶质细胞缺乏介导脂肪酸转运至线粒
              细胞可通过调控自身代谢发挥相关的作用。例如，                            体的关键酶 肉毒碱棕榈酰基转移酶 1A（carnitine
              星形胶质细胞可利用、代谢糖原产生乳酸，从而为                            palmitoyl transferase 1A，CPT1A），提示脂肪酸可能
              神经元供能      ［10］ 。但关于各类神经细胞的固有代谢                   不是静息态小胶质细胞摄取和代谢的主要能源物
              特征、应对应激作出的代谢模式转变，以及不同代                            质 ［20］ 。最近关于小胶质细胞转录组学的结果显
              谢模式与神经细胞的特定功能的相关性仍缺乏研                             示，静息态小胶质细胞表达糖酵解和氧化磷酸化
              究。长期以来，人们认为葡萄糖及其氧化代谢是大                            （oxidative phosphorylation，OXPHOS）代谢途径的绝
              脑神经细胞能量产生的基础。但新近研究发现，在                            大部分基因，提示小胶质细胞可能主要依赖于葡萄
                                                                                   ［15］
              特定情况下，神经细胞也具有代谢灵活性的特征，                            糖的氧化糖酵解代谢 。
              例如，神经元利用丙酮酸或酮体               ［11］ 、星形胶质细胞         1.2  不同微环境中小胶质细胞的代谢变化
              代谢谷氨酸     ［12］ ，从而维持自身的形态和功能的相对                        目前，尚无法精准绘制静息态小胶质细胞的代
              稳态。                                               谢谱。通过不同代谢检测手段研究小胶质细胞代
              1.1  小胶质细胞表达多类营养物质代谢途径的关                          谢特征的研究结果显示，静息态小胶质细胞的代谢
              键基因                                               依赖氧化糖酵解。在不同的培养环境下，小胶质细
                  小胶质细胞积极参与机体多项生物过程的调                           胞具有显著的代谢、基因转录以及表型的差异。例
              控，包括血管发芽、神经前体细胞增殖、突触的形成                           如，在富含葡萄糖的培养环境中小胶质细胞具有高
              和清除等    ［6，9，13］ 。为动态监测脑部微环境的变化，小                 糖酵解率；而在培养环境中仅含谷氨酰胺、丙酮酸、
              胶质细胞通过连续的能量依赖的细胞骨架重排，从                            乳酸或酮体时，小胶质细胞同样表现出维持氧化代
              而驱动自身增殖、迁移和形态的变化，这一系列过                            谢能力   ［15］ 。其中，谷氨酰胺在能源物质缺乏情况下
              程 需 要 大 量 三 磷 酸 腺 苷（adenosine triphosphate，       维持小胶质细胞形态及功能稳态的能力最强，即使
              ATP）的支持    ［14］ 。但小胶质细胞如何满足自身的高                   在无葡萄糖的培养环境下，谷氨酰胺仍然可以维持
              能量需求，目前尚无定论。已有大量文献报道了外                            小胶质细胞活力以及稳定线粒体功能，并且可以维
              周巨噬细胞的代谢重编程和免疫功能之间的联系，                            持小胶质细胞正常的吞噬功能和增殖速率                      ［15］ 。小
              有趣的是，小胶质细胞可以摄取并代谢不同的能源                            胶质细胞可摄取谷氨酰胺，并将谷氨酰胺分解转化
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