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第44卷第1期
               ·110 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年1月


              是糖酵解的终产物，研究发现乳酸通过调节小胶质                            酵解标记物增加和 OXPHOS 标记物减少                ［16］ 。小胶
              细胞乳酸化修饰，形成糖酵解/H4K12la/PKM2 正反                     质细胞的这种代谢变化与细胞因子和趋化因子等
              馈循环，促进相关糖酵解基因的转录，加重AD进程                           促炎介质的释放有关，可能导致 PD 中多巴胺能神
              中小胶质细胞的炎症反应             ［38］ 。HK2 是糖酵解过程          经元的丧失      ［81］ 。而通过抑制小胶质细胞糖酵解，可
              中的关键限速酶，研究发现抑制 HK2 信号导致小                          减少ROS的产生，并保护LPS诱导的大鼠PD模型中
              胶质细胞内脂蛋白脂肪酶表达上调，从而触发脂                             多巴胺神经元的丢失          ［82］ 。另一项研究表明，小胶质
              肪酸代谢，迅速提升胞内的 ATP 水平、促进小胶质                         细胞中α⁃syn增强的NADPH氧化酶2介导的ROS产
              细胞吞噬 Aβ。此外，HK2 的两种下游代谢物葡萄                         生会导致多巴胺能神经元的神经毒性                   ［83］ 。小胶质
              糖⁃6⁃磷酸和果糖⁃6⁃磷酸可通过磷酸戊糖途径调节                         细胞线粒体功能受损也可能在PD 的神经炎症和神
              NADPH水平影响小胶质细胞吞噬功能 。                              经元损伤中发挥作用。研究发现小胶质细胞线粒
                                                ［34］
                  机制上，骨髓细胞上表达的触发受体2（triggering                  体功能障碍导致促炎细胞因子释放并放大 α⁃syn诱
              receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）对调节   导的多巴胺能神经元毒性             ［84］ 。小胶质细胞中α⁃syn
              小胶质细胞在Aβ周围的积聚及吞噬至关重要                    ［43，70-71］ 。  的存在已被证明会引起代谢变化，导致神经炎症和
              研究发现 TREM2 缺陷的 AD 小鼠中，小胶质细胞内                      多巴胺能神经元的退化。细胞外α⁃syn 原纤维触发
              出现大量自噬囊泡，表明其能量代谢存在缺陷                       ［72］ 。  原代小胶质细胞的糖酵解转变，导致促炎细胞因子
              在 TREM2 缺陷的小胶质细胞中也显示出糖酵解、                         和 ROS 产生增加     ［27］ 。此外，小胶质细胞中 NLRP3、
              ATP 水平、合成代谢和 mTOR 激活的障碍                ［73］ 。从    炎症小体的激活已被证明与代谢改变密切相关。
              外，具有 AD 相关变异 TREM2⁃R47H 的小胶质细胞                    研究证明小胶质细胞中α⁃syn诱导的NLRP3炎性体
              表现出显著的代谢缺陷，线粒体呼吸能力降低进而                            激活依赖于糖酵解重编程，从而增加乳酸产量和糖
                          ［74］                                             ［85］
              难以产生ATP        。因此，TREM2缺失的小胶质细胞                  酵解酶表达        。α⁃syn 激活小胶质细胞中的 NLRP3
              对Aβ的应激反应与代谢缺陷有关。除TREM2 在小                         炎症小体，导致促炎细胞因子的释放和多巴胺能神
              胶质细胞代谢重编程中的关键作用，研究发现炎症                            经元的损伤      ［86］ 。研究发现，抑制小胶质细胞中的糖
              小体也可通过影响小胶质细胞代谢参与AD病理进                            酵解可以减弱α⁃syn诱导的NLRP3炎症小体激活和
              程 ［75］ 。小胶质细胞中 NLRP3 炎症小体的激活会导                    随后的神经炎症，这表明针对糖酵解重编程可能是
              致炎症因子IL⁃1β和IL⁃18的释放，导致神经炎症和                       PD 的潜在治疗策略         ［87］ 。此外，代谢重编程导致的
              神经元损伤      ［76］ 。而抑制小胶质细胞的糖酵解可改                   小胶质细胞线粒体功能障碍和氧化应激也可以激
              善 Aβ诱导的 NLRP3 炎症小体激活            ［77］ 。此外，小胶       活 NLRP3 炎症小体，进一步促进 PD 中的神经炎症
              质细胞中以活性氧（reactive oxygen species，ROS）             和多巴胺能神经元损伤 。
                                                                                     ［88］
              产生增加为特征的线粒体功能障碍也可以触发                                   小胶质细胞代谢变化也可能影响中枢神经系
              NLRP3炎症小体的激活，加剧AD相关病理 。                           统内的其他细胞类型，进一步促进 PD 的进展。例
                                                    ［78］
                  总之，小胶质细胞代谢重编程过程在 AD 的发                        如，星形胶质细胞会因小胶质细胞激活而经历代谢
              病机制中至关重要，它显著影响小胶质细胞的表型                            变化，从而加剧神经炎症和神经变性                 ［89］ 。激活的小
              和功能。因此，针对小胶质细胞中的炎症小体和相                            胶质细胞诱导星形胶质细胞的代谢变化，导致促炎
              关代谢变化可能代表一种潜在的AD治疗方法。                             介质增加并破坏星形胶质细胞—神经元代谢相互
              4.3  帕金森病（Parkinson’s disease，PD）                 作用  ［90］ 。上述研究说明，小胶质细胞代谢变化可能
                  PD 是一种常见的与年龄相关的神经退行性疾                         通过调控自身炎症因子的释放的直接作用或与其
              病，其特征是黑质纹状体多巴胺能神经元受损。                             他CNS 细胞类型的相互作用的间接作用导致PD 中
              PD 的关键致病机制包括α⁃syn 错误折叠和聚集、蛋                       的神经元损伤。
              白质清除受损、线粒体功能障碍、氧化应激和神经                            4.4  多发性硬化（multiple sclerosis，MS）
              炎症 。                                                   与神经退行性疾病相似，MS中小胶质细胞的代
                  ［79］
                  在体外和体内 PD 模型中均注意到小胶质细胞                        谢重编程转变以糖酵解酶的上调为标志，例如HK2
                                                                        ［91］
              代谢变化，小胶质细胞代谢重编程的故障导致 PD                           和 LDHA     ，这种代谢变化主要与 mTOR/HIF⁃1α轴
              小鼠模型中α⁃syn 的内化功能障碍                ［80］ 。最初在       激活有关     ［92］ ，当使用雷帕霉素抑制 mTOR 则会导致
              MPTP诱导的PD小鼠模型中，小胶质细胞表现出糖                          小胶质细胞中 HIF⁃1α稳定性降低和糖酵解基因表
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