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第44卷第1期
               · 92  ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年1月


              发作；CD 则是累及从口腔到肛周部位的整个消化                           年来我国CRC的发病率和病死率持续上升，2020年
              道或任意部分消化道。UC 和 CD 虽在病因及临床                         我国有超过55万人被确诊为CRC，占新确诊癌症人
              表现上有所差别，但都是肠道黏膜免疫异常引起的                            数的12.2% 。
                                                                          ［59］
              疾病  ［50］ 。现有 IBD 治疗方法主要是使用激素、抗生                        目前CRC发病机制尚未完全明晰，但越来越多
              素和免疫抑制剂等控制炎症             ［51］ ，但这些药物在恢复           的证据表明，遗传易感性、环境暴露、代谢功能障
              肠上皮屏障功能方面效果有限，都不能有效治愈该                            碍、免疫和炎症因子、微生物组成和肠道屏障完整
              病。近年来，我国IBD发病率呈持续增长趋势，已成                          性破坏在CRC病因学中起着重要作用                 ［60］ ，其中肠上
              为影响国民健康的常见消化系统疾病。IBD的发病                           皮屏障稳态失调是结肠癌发生的重要原因。结肠

              率和患病率随着时间的推移而增加，表明阐明 IBD                          屏障完整性破坏可能会增加结肠细胞对结肠环境
                                   ［52］
              的发病机制已迫在眉睫 。                                      毒素的暴露，从而增强结肠上皮细胞的炎症和氧化应
                  长期以来，IBD 的病理生理学机制研究一直集                        激，诱导上皮细胞过度修复，引发CRC               ［61-62］ 。此外，研
              中在免疫细胞上。然而，最近证据表明，肠上皮屏                            究发现肠道干细胞（intestinal stem cell，ISC）是 CRC
              障功能受损是 IBD 发生和复发的重要诱因，IEC 在                       的起源细胞      ［63］ ，ISC 异常增殖也可引起肠道肿瘤发
                                                                  ［4］
              IBD的发展和长期存在中发挥重要作用                 ［53］ 。屏障功      生 。因此，肠上皮屏障功能异常是引起肠道肿瘤
              能障碍定义为肠上皮连续层的丢失，以及上皮间连                            发生的重要原因，探讨肠上皮发育调节机制对CRC
              接和上皮间隙的中断，进而破坏肠上皮屏障完整                             防治具有重要指导意义。
              性，增加肠上皮通透性。肠上皮通透性的增加促
                                                                3  肠上皮结构和细胞组成
              使微生物、膳食抗原和其他有害颗粒渗透到黏膜
              固有层   ［54］ ，导致黏膜免疫系统激活并最终诱发肠道                          肠上皮是哺乳动物中更新最快的组织之一，具
              炎症  ［55］ 。因此，肠上皮屏障完整性在 IBD 的发生过                   有广泛的适应性        ［64］ 。肠上皮的隐窝⁃绒毛结构以及
              程中具有保护作用。                                         丰富的细胞组成是其维持机体稳态并对外来刺激
              2.2  腹泻                                           做出反应的基础。
                  腹泻为每天排出≥3次稀便，持续数天，并且会使                        3.1  隐窝⁃绒毛结构
              身体失去所必需的水和盐分。2017年世界卫生组织                               肠上皮表面由数百万个特殊结构组成：小肠中
              统计结果显示，在全球范围内，每年有近 17 亿儿童                         的隐窝⁃绒毛单位或大肠中的隐窝单位 ，由IEC单层
                                                                                                 ［65］
              腹泻病例，腹泻是导致 5 岁以下儿童死亡的第二大                          紧密有序排列并折叠形成 。隐窝⁃绒毛结构促进了
                                                                                      ［66］
              原因，每年约525 000名儿童死于腹泻。感染性腹泻                        营养物质的有效吸收。绒毛是指状突起，伸入管腔
              由多种细菌、病毒和寄生虫等引起，是最常见的腹                            以增加表面积进而促进营养吸收，并含有功能性非分
              泻，也是儿童死亡的主要原因 。                                   裂细胞。绒毛长度从近端十二指肠的1.5 mm以上逐
                                        ［56］
                  肠上皮的主要功能之一是将液体和电解质进行                          渐减少到远端回肠的0.5 mm。隐窝是围绕绒毛基部
              跨上皮转运。在正常情况下，吸收和分泌过程受到严                           的上皮内陷，是细胞增殖的场所。在小肠中，每个
              格调节，因此吸收占主导地位，从而能够保存每天通                           肠绒毛都被至少 6 个隐窝包围，这些隐窝容纳专门
              过肠道的大量水分。然而，腹泻时这种平衡被打破，                           的干细胞和祖细胞群，这些细胞自我更新以维持上
                                                                      ［67］
                                                         ［57］
              液体的分泌量超过吸收量，导致粪便中水分增加 。                           皮功能 。
              志贺菌、沙氏菌、耶尔森菌和肠侵袭性大肠杆菌感                            3.2  肠道细胞类型及各自功能
              染肠道时，会侵入上皮细胞并在细胞内繁殖，破坏                                 肠上皮主要由各种 IEC 构成，包括 ISC、过渡态
              表面上皮细胞并引起炎症，诱发腹泻                  ［58］ 。同时，肠      扩增（transit⁃amplifying，TA）细胞、吸收谱系细胞（肠
              上皮的渗透作用、主动分泌、渗出和运动改变也会                            细胞）、分泌谱系细胞（潘氏细胞、杯状细胞、EC、Tuft
                                                                       ［67］
              导致腹泻     ［58］ 。因此，肠上皮屏障受损是腹泻易感                    细胞）等 。
              的重要原因之一。                                          3.2.1 ISC

              2.3  肠道肿瘤                                              肠上皮的更新由位于隐窝底部的ISC每日增殖
                                                                                            ［68］
                   CRC 是世界上最常见的3种癌症之一，临床症                       推动，以产生快速分裂的子细胞 。ISC具有持续增
              状主要有便秘、便血、食欲不振、疲倦、体重减轻等，                          殖分化能力，负责肠上皮在整个生命过程中的有效
              与其他癌症相似，可侵袭或扩散到身体其他部位。近                           更新和自我修复。肠道隐窝底部分布着一类不断
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