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第44卷第1期 姜玉莹，杨 硕. 肠上皮发育稳态及其调节信号［J］.
2024年1月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（01）：089-104 · 97 ·

能明显降低 ［136］ 。这一系列证据证明线粒体功能紊 7.4 CRC中的Wnt信号
乱参与 IBD 的发生发展。研究发现，促炎细胞因子 绝大多数遗传性、散发性和炎症相关的CRC在
和细菌毒素与IBD期间的线粒体改变有关。在IBD Wnt 通路中携带突变，导致β⁃连环蛋白的核积累或
患者的上皮线粒体中，电子传递链（electron trans⁃ 直接影响β⁃连环蛋白的其他突变 ［158］ 。此外，CRC中
port chain，ETC）复合物活性降低、ATP 水平降低、 发现了高水平的β⁃连环蛋白和E⁃钙黏蛋白缺陷 ［159］ ，
mtROS积累、基质中错误折叠或未折叠蛋白质的积累 E⁃钙黏蛋白与细胞核中的β⁃连环蛋白共定位，通过
以及溶解嵴等超微结构变化已被报道 ［136-139］ 。上皮细 募集β⁃连环蛋白抑制β⁃连环蛋白与LEF⁃1之间的相
胞中的线粒体功能障碍导致上皮屏障完整性丧失、 互作用，减少Wnt下游靶基因的激活，进而防止IEC
上皮细胞凋亡和细菌入侵 ［140］ 。此外，受损的线粒体 过度增殖 ［160］ 。E⁃钙黏蛋白的丢失导致细胞质中游
可以产生炎症小体激活信号，从而导致促炎细胞因 离β⁃连环蛋白的积累，并促进其与 LEF⁃1 的相互作
子的产生，加重炎症进展 ［141］ 。因此，线粒体功能障 用。β⁃连环蛋白的这种异常核积累或突变进一步
碍通过多种机制促进IBD的发展。 激活其下游靶基因的表达，主要包括细胞周期蛋

7.2 IBD中的肠道微生物 白 D1（cyclin D1，CCND1）、c⁃Myc、基质金属蛋白酶
IBD 的一个典型特征是肠道菌群失调，有益 （matrix metalloproteinase，MMP）⁃7、CD44 和 Axin2
菌群和有害菌群的失衡导致肠道微生物屏障受 等 ［120，161-163］ ，这些基因破坏上皮分化和干细胞稳态，促
损 ［142］ 。与健康对照相比，UC 患者肠道中长双歧杆 进上皮干细胞区异常扩张并出现肠增生，导致腺瘤性
菌、直肠真杆菌，CD 和UC 患者肠道中的普拉梭菌、 息肉和腺瘤的发生 ［164］ 。
罗氏菌等有益菌显著减少，而脆弱拟杆菌等有害菌 7.5 CRC中的Hippo信号
的相对丰度和生长速度增加 ［143］ 。研究发现无菌环 Hippo 信号是调控干细胞增殖、形态、存活、迁
境可防止遗传易感小鼠发生结肠炎，将促炎细菌 移、自我更新、组织稳态和器官大小的重要信号通
或微生物群从患病小鼠转移到健康小鼠会诱发炎 路 ［165-166］ 。最近，Hippo 信号被认为是肿瘤发生中最
症 ［144］ ，说明肠道微生物群的组成和多样性是导致 重要的信号通路之一 ［167］ 。在 CRC 中，Hippo 信号通
IBD 发展的关键因素 ［142，145］ 。肠道微生物的变化通 路被抑制后促进YAP的表达增加，从而诱导结肠癌
过多种机制导致 IBD 发展：菌群改变破坏肠上皮屏 细胞的迁移、侵袭、增殖 ［168］ 。YAP1/KLF5 可以结合
障完整性，增加感染性细菌的入侵；微生物与免疫细 Wnt 信号靶标 Achaete⁃Scute 家族 BHLH 转录因子 2
胞间进行串扰，激活炎性免疫细胞及其应答；微生物 （Achaete Scute⁃like 2，Ascl2）的启动子，并增强其转
代谢物调控IEC发育，影响肠上皮功能完整性 ［146］ 。因 录表达，从而提高 CRC 祖细胞的自我更新能力，促
此，维持肠道微生物稳态以及避免滥用抗生素在 进 CRC 的发展 ［169］ 。此外，YAP 信号的下游分子如
IBD防治中具有重要指导意义。 SCA1、CCND2 以及 SOX9 均促进 IEC 增殖并在 CRC
7.3 IBD中的营养摄入 组织中高表达 ［170-172］ 。因此，在 Hippo 信号通路受到
饮食对微生物组成、肠道屏障形态功能的完整 抑制的情况下，过度表达的YAP通过其靶标分子促
性和宿主免疫力有重要影响 ［147］ 。改变特定食物组 进CRC的发生发展。
的摄入量可能会促进肠道菌群失调，导致肠道屏障 7.6 CRC中的EGF信号
改变、免疫激活和组织损伤，并在IBD的发展中发挥 EGFR 属于 ErbB 酪氨酸激酶受体家族，该家
作用 ［148］ 。动物模型表明，膳食血红素 ［149］ 、饱和脂肪 族包含 4 种由 c⁃ErbB 原癌基因编码的蛋白质 ［99］ 。
酸 ［149］ 、盐 ［150］ 、糖 ［151］ 以及纤维不足的饮食 ［152］ 可通过 EGFR可激活促进肿瘤生长过程的多种信号级联通
微生物群途径激活炎性细胞，如激活Th17细胞进而 路，并已被证明在 CRC 患者中过度表达 ［173］ 。EGFR
促进炎症。此外，其他研究发现，在食品制备过程 激活的两个主要途径是RAS⁃RAF⁃MAP激酶途径和
中加入的化学物质，如抗菌添加剂 ［153］ 、乳化剂 ［154］ 和 PI3K⁃PTEN⁃Akt途径。这些途径通过调节几种转录
人造甜味剂 ［155］ ，会增加黏液溶解细菌和内毒素，从 因子将促有丝分裂信号传递到细胞核中，进而促进
而增加肠道通透性和肠道炎症。另外，纤维 ［156］ 和色 CRC的发生发展 ［174］ 。
氨酸 ［157］ 的摄入增加通常有助于与结肠健康相关的 7.7 CRC中的Notch信号

免疫反应。因此，合理健康的饮食习惯对防止 IBD 由于点突变、基因扩增、染色体易位和其他表观
发生具有重要作用。 遗传修饰，Notch通路在多种类型癌症中被激活 ［175］ ，