Page 102 - 南京医科大学学报自然科学版
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第44卷第1期
               · 96  ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年1月


              助细胞 17（T helper 17，Th17）产生的 IL⁃17α以及              移到绒毛尖端的过程中失巢凋亡。在这些细胞转
              ILC2 产生的 IL⁃4 和 IL⁃13 抑制 ISC 更新并促进向杯              变过程中，IEC具有不同的代谢特征，反映在线粒体
              状细胞和Tuft细胞的特异性分化。在IBD小鼠模型                         活性变化上。线粒体功能成为决定细胞命运以及
              中，巨噬细胞已被证明可通过激活 Wnt 信号来促进                         协调细胞代谢、免疫、应激反应和细胞凋亡的关键
              黏膜修复    ［121］ 。骨髓来源DC释放的细胞因子可以通                   因素。线粒体信号转导伴随的新陈代谢变化有助
              过NF⁃κB信号调节肠屏障完整性、肠细胞增殖和细                          于肠道稳态维持        ［132］ 。
              胞死亡   ［122］ 。总的来说，肠道中的免疫细胞参与肠上                         线粒体信号转导的介质包括 ATP 和 ROS 等分
              皮发育调节，并在维持肠上皮屏障稳态中具有重要                            子，并与线粒体未折叠蛋白反应（mitochondrial un⁃
              作用。                                               folded protein response，MT⁃UPR）和AMP激酶信号转

              6.3  肠道微生物参与肠上皮发育调节                               导等途径相互关联，进而影响细胞周期进程和干性。
                  人体肠道内大约有 100 万亿个细菌，其中大部                       线粒体功能改变和MT⁃UPR激活是IBD和癌症发生
              分寄居在结肠中。厌氧菌，尤其是那些只能在缺氧                            不可缺少的环节。线粒体通过MT⁃UPR、ATP和ROS
              情况下存活的细菌（即专性厌氧菌）占大多数。这                            等介质不仅控制细胞功能和可塑性，还调节表型
              些共生细菌一起形成了一个复杂的营养网，不仅支                            转变。线粒体伴侣 HSP60 的 IEC 特异性缺失导致
              持它们自身的生存，还参与塑造胃肠道系统的生理                            MT⁃UPR 激活和线粒体功能障碍，诱导谷氨酰胺向瓜
                            ［2］
              环境和免疫反应 。                                         氨酸的转化，导致肠隐窝中干细胞的完全丧失                      ［133］ 。
                  肠道微生物群被证明具有影响 IEC 发育的能                        此外，线粒体能够调节肠细胞内ROS的含量，过量的
              力。与常规饲养的小鼠相比，无菌和抗生素处理的                            ROS可以阻断细胞增殖和促进细胞死亡，进而控制细
              小鼠绒毛高度缩短和隐窝深度减少                ［124］ 。此外，接触       胞凋亡过程。以上结论表明线粒体功能在Lgr5 ISC
                                                                                                          +
              共生微生物群可促进无菌动物的肠细胞增殖                       ［125］ 。  和IEC增殖中起着重要作用          ［132］ 。
              特定的细菌种类影响上皮增殖。益生菌如乳酸杆                                  与此相一致，从小鼠小肠中分离出的Lgr5 ISC表
                                                                                                        +
              菌可以通过加速上皮增殖来保护肠上皮免受辐射                             现出高线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，
              损伤  ［126］ ，相反，致病菌株，如沙门菌，可能会导致上皮                   OXPHOS）活 性 ，而 潘 氏 细 胞 具 有 糖 酵 解 表 型 ，
              细胞增殖减少。                                           OXPHOS 的抑制减少了小鼠肠道类器官中的干细
                  微生物群通过微生物代谢物实现对上皮增殖                           胞功能    ［72］ 。类器官培养实验揭示潘氏细胞产生的
              的调节。这些微生物代谢物可以作为ISC生态位信                           乳酸可能提供呼吸链底物以维持 Lgr5 ISC 中的
                                                                                                     +
              号的配体，调节上皮增殖 。据报道，乳酸杆菌和双                           OXPHOS，进而维持 ISC 的功能         ［72］ ，表明线粒体代谢
                                    ［2］
              歧杆菌等产乳酸菌能促进急性肠道炎症小鼠的ISC                           在肠上皮稳态中也发挥着重要作用。综上所述，线
              增殖  ［127］ 。事实证明，乳酸刺激了 ISC 增殖的主要驱                  粒体通过多种机制参与肠上皮发育调节并在上皮
              动因素，即Wnt信号        ［128］ 。3⁃吲哚乙醛是另一种由乳             稳态中发挥重要作用          ［132］ 。
              酸杆菌产生的代谢物，它可以刺激固有层淋巴细胞
                                                                7  肠上皮发育调节信号与肠道疾病发生
              分泌 IL⁃22，IL⁃22 刺激 JAK/STAT 信号以加速 ISC 的
              扩张，从而促进上皮再生以应对线粒体功能紊乱，                                 多种信号参与IEC发育调节，这些信号的异常会
              是胃肠道功能障碍的基础，甚至可能导致肠道炎                             导致肠上皮功能受损，进而引起相关疾病的发生发
              症 ［129］ 。 在葡聚糖硫酸钠（dextran sodium sulfate，         展，如IBD及肠道肿瘤等。了解这些调节信号在肠道
              DSS）诱导的结肠炎       ［130］ ，抗生素治疗可能会扰乱肠道              相关疾病中的角色对疾病防治具有重要指导意义。
              细菌的组成和代谢，进而干扰上皮细胞增殖。研究                            7.1  IBD中的线粒体功能
              表明，氨苄西林和万古霉素的联合治疗会干扰谷氨                                 线粒体功能紊乱可能是胃肠道功能障碍的基
              酸的代谢，谷氨酸是肠细胞的能量来源，能刺激细                            础，甚至可能导致肠道炎症            ［134］ 。在 DSS诱导的结肠
              胞增殖，抗生素引起的谷氨酸水平降低可能导致上                            炎小鼠模型中观察到线粒体动力学受到干扰。在
              皮细胞增殖缺陷        ［131］ 。以上研究说明，肠道微生物的               小鼠的结肠组织中检测到参与线粒体变化的蛋白
              存在对肠上皮发育有重要调节作用。                                  质（如 FIS1、OPA1、MFN1和 MFN2）的mRNA水平升

              6.4  线粒体功能——肠上皮稳态的守门人                             高，表明在结肠炎中线粒体裂变和融合过程受到干
                  IEC经历连续的增殖、分化步骤，最后在向上迁                        扰 ［135］ 。此外在UC中发现线粒体呼吸链复合物的功
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