Page 100 - 南京医科大学学报自然科学版
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第44卷第1期
               · 94  ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年1月


              发育和组织修复       ［85］ 。最近研究发现一种Clu 细胞可               才能成熟     ［94］ 。因此，Wnt 信号在调节 ISC 增殖及潘
                                                     +
              在肠道受损状态下发挥肠组织修复功能，这一过程                            氏细胞分化中具有重要作用。
              受 Yes 相关蛋白（Yes⁃associated protein，YAP）信号          5.2  Notch信号
              调控  ［86］ ；此外，组织损伤和应激条件下，如炎症和肿                          Notch 通路是维持 IEC 增殖和分化之间平衡的
              瘤发生过程中，导致Lgr5 细胞丢失的急性损伤会触                         关键信号通路之一         ［95］ 。Notch 通过相邻细胞之间的
                                    +
              发再生反应以恢复自我更新，此时，IEC内的各种细                          通讯调节关键的细胞过程，例如增殖和分化。Notch
              胞类型可以去分化，并作为干细胞的替代来源发挥                            信号可在相邻细胞之间传递，并通过侧向抑制来快
                                                                                                         ［96］
              作用  ［64］ 。IEC 在应激状态下表现出较强的可塑性，                    速调节细胞的动态转化，以维持生理动态平衡 。
              这种可塑性在肠上皮应对外来损伤信号并保护机                                  潘氏细胞表达 Notch 受体的配体 Delta⁃like 1 和
              体中具有重要作用。                                         Delta⁃like 4（Dll 1和Dll 4），Notch受体与其配体结合
                                                                时，Notch 胞内结构域（Notch intracellular domain，
              5  肠上皮发育分子调节信号
                                                                NCID）通过蛋白水解释放。NCID 随后转移到细胞
                  在生理状态下，为了维持肠上皮屏障的完整                           核进而激活目标基因，如HES⁃1、HES⁃3和HES⁃5，促
              性，小鼠 IEC 每 3~5 d 沿着隐窝⁃绒毛轴自我更新                     进吸收细胞的分化。转录因子 MATH⁃1 是肠道中
              1 次 ［14，67］ 。肠上皮快速更替的特性由 ISC 持续增                  HES⁃1 抑制的下游靶标，其活性导致分泌谱系细胞
              殖、分化取代凋亡的终末分化细胞来完成，这种动                            的产生。同时，Notch抑制导致所有增殖性细胞快速
              态平衡是肠道结构和功能维持以及损伤后修复的                             转化为杯状细胞。因此，Notch信号调控吸收性与分
              关键环节，并且依赖细胞内外信号的精密调控。因                            泌性上皮细胞类型。
              此，探究 IEC 分化发育过程中的关键信号通路和分                         5.3  BMP信号
              子事件对理解肠上皮屏障形成机制有重要作用。                                  BMP 包含一类属于 TGF⁃β蛋白超家族的细胞
                  肠上皮中存在多种调节信号，共同维持肠道发                          外信号分子。BMP 通过经典的Smad依赖性通路发
              育稳态：Wnt 信号促进 TA/干细胞的增殖并驱动潘                        出信号，也可以诱导各种非经典信号通路。在经典
              氏细胞成熟；Notch信号与Wnt协同驱动ISC的增殖                       途径中，BMP通过与形成异四聚体复合物的BMP Ⅰ
              并调节未分化 TA/干细胞的维持；EGF 促进 IEC 增                     型和Ⅱ型受体结合启动信号转导。BMP 受体是单
              殖；Hippo 和 BMP 抑制增殖并诱导所有分泌谱系细                      次跨膜蛋白，其胞内结构域中携带丝氨酸/苏氨酸激
                      ［87］
              胞的成熟 。                                            酶活性。BMP 与之结合后，使Smad1/5/8磷酸化，磷
              5.1  Wnt信号                                        酸化的Smad1/5/8与Smad4结合，Smad4随后入核并
                  Wnt通路对于上皮增殖和隐窝维持至关重要                   ［89］ 。  诱导靶基因的表达。
              7 次跨膜卷曲蛋白（frizzled，FZD）和低密度脂蛋白受                        BMP信号可作为隐窝分化的诱导剂。ISC周围
              体相关蛋白（low⁃density lipoprotein receptor related    的间充质通过分泌 BMP 抑制剂进而在隐窝附近创
              protein，LRP）⁃5/⁃6 的 复 合 物 是 分 泌 型 Wnt 的 受         建一个“低 BMP 信号”的环境，而在绒毛中表达的
              体 ［90］ 。当 Wnt 配体与 FZD⁃LRP5/6 受体复合物结合              BMP 创建一个“高 BMP 信号”环境以促进分化                  ［97］ 。
              时 ，腺 瘤 性 大 肠 息 肉（adenomatous polyposis coli，      与此一致，BMP 抑制剂Noggin的表达导致过度的隐
              Apc）破坏复合物受到抑制，导致Wnt信号的关键介                         窝形成，因此Noggin是类器官培养基的重要成分 。
                                                                                                          ［98］
              质β⁃连环蛋白积累。未磷酸化的β⁃连环蛋白易位到                          5.4 EGF信号
              细胞核中，与 TCF/LEF 家族的转录因子结合，从而                            EGF 是一种细胞外配体，通过与其同源受体表
                                               ［91］
              将Wnt信号转化为TCF靶基因的转录 。                              皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，
                  在小肠 ISC 生态位中，Wnt 由潘氏细胞和隐窝                     EGFR）结合来刺激细胞生长、增殖和分化。EGFR
              底部周围的间质细胞产生。Wnt的活性在隐窝底部                           也称为ErbB1/HER，是受体酪氨酸激酶ErbB家族的
              的 ISC 中最高，Wnt 是 ISC 自我更新和分化的主要                    成员。EGFR二聚化刺激其细胞内蛋白酪氨酸激酶
                                                                                          ［99］
              调节因子，并沿隐窝⁃绒毛轴呈梯度下降                    ［92］ 。Wnt   活性，进而驱动下游通路激活 。
              信号的负调节因子Apc的基因突变会导致上皮细胞                                EGFR在ISC中高表达，而其配体在潘氏细胞中
              过度增殖，随后发生腺瘤            ［93］ 。同时，潘氏细胞作为            表达  ［100］ 。EGF 信号通过激活 Ras/Raf/Mek/Erk 信号
              构成 ISC 生态位的一部分，也需要高 Wnt 信号水平                      轴对 ISC 和 TA 细胞发挥强烈的促有丝分裂作用，
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