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第44卷第10期
·1436 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年10月
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起高脂肪饮食相关的心脏舒张功能不全 。
1 免疫炎症与HFpEF
2.2 适应性免疫应答
HFpEF是一种累及多系统的临床综合征，全身 T细胞介导的适应性免疫应答在不同分型的心
炎症性反应及代谢紊乱是其发病的核心机制，而氧 衰中已有体现。例如，T 细胞参与心肌梗死后的心
化应激（oxidative stress，OS）和内皮功能障碍被认为 肌炎症反应，并存在“双相模式”：早期T细胞的活化
是其代谢风险的特征性病理改变 。具体来说，共 有利于心肌梗死或缺血性损伤小鼠心肌损伤的恢
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病状态可通过诱发机体促炎状态、微血管内皮炎 复，但也有证据表明 T 细胞的过度活化可加重心肌
症反应及 OS 等促进心肌纤维化、冠脉微循环功能 损伤并导致心衰 ［15］ ；在年龄相关的心功能不全患者
障碍及心室僵硬度增加，最终导致心功能恶化并 中，T 细胞被证明与老年性心肌炎症及心脏老化相
［6］
诱发心衰 。机制上，一氧化氮（nitric oxide，NO）⁃ 关 ［16］ ；在高血压心衰动物模型中，抑制调节性T细胞
环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP） （regulatory T cell，Treg）的表达可延缓心室重构 ［17］ 。
⁃蛋白激酶 G（protein kinase G，PKG）途径的生物利 类似地，Brassington 等 ［18］ 发现，通过抑制心肌细胞
用度可改变冠状动脉循环和心肌细胞之间的旁分 CD8 T 细胞激活，可限制高血压相关的心肌纤维化。
+
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泌串扰信号转导 ，同时损伤线粒体功能及干扰清 此外，在血压和肥胖双重打击模型构建的HFpEF临床
除异常蛋白的过程，使得心肌腺嘌呤核苷三磷酸 前模型中，临床前HFpEF的舒张功能障碍及心肌细
［8］
（adenine nucleoside triphosphate，ATP）的供需失衡 ； 胞肥大等病理性改变为 T 细胞依赖性，且 T 细胞肌
而cGMP和PKG信号转导对心肌胶原和肌联蛋白的 醇必需酶 1α（inositol⁃requiring enzyme 1α，IRE1α）/
稳态有调节作用，从而影响左心室的功能。此外，最 X⁃box 结合蛋白 1（X⁃box⁃binding protein 1，XBP1）轴
［19］
近研究显示冠脉微血管炎症与冠脉微血管稀疏有关， 可逆性失调是T细胞参与HFpEF的特征之一 。
由此导致的毛细血管密度降低可能损害冠脉血流储
3 T细胞亚群在HFpEF中的作用
备（fractional flow reserve，FFR），从而导致左心室收缩
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和舒张功能障碍 。 3.1 CD4 T细胞
+
缺血事件发生后，受损的心肌细胞释放自身抗
2 免疫应答参与HFpEF的发生发展
原蛋白。一旦抗原提呈细胞（antigen presenting cell，
研究显示，免疫细胞在妊娠期浸润心脏，主要 APC）识别出这些自身抗原，CD4 T 细胞就可通过
+
包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、B 细胞及 T MHC Ⅱ类分子协调抗原特异性免疫反应 ［20］ 。研究
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细胞等 。尽管T细胞通常在感染或心肌损伤时被 显示，β⁃羟基丁酸（β⁃hydroxybutyrate，BHB）可通过
激活，但越来越多的证据表明其参与了机体的整个生 调节 NADPH 氧化酶 2（NADPH oxidase 2，NOX2）/糖
命过程，如心脏发育、生理功能稳态和衰老相关的免 原 合 成 激 酶 ⁃ 3β（glycogen synthase kinase ⁃ 3β，
疫反应等 。然而，在病理条件下，固有免疫应答和 GSK3β）旁路增加心脏 Treg 细胞的表达从而阻止
［11］
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适应性免疫应答均被认为参与了HFpEF的发病。 HFpEF 的进展 。一项临床研究表明，左室心肌肥
2.1 固有免疫应答 厚的患者向HFpEF进展，可能与T细胞的CD分子表
固有免疫应答是人体防御的第一道屏障，巨噬 达失衡及单核细胞计数增加有关 ［22］ 。此外，Larou⁃
［17］
细胞等固有免疫细胞被认为与 HFpEF 的发生发展 manie等 在接受横向主动脉收缩术（transverse aor⁃
相关。然而，巨噬细胞功能改变是HFpEF发病的原 tic constriction，TAC）的非缺血小鼠中观察到，CD4 T
+
因还是结果，目前尚缺乏统一的结论 。随着研究的 细胞增多会导致代偿性左心室肥大，最终导致心力衰
［12］
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深入及技术的发展，Panico等 利用单细胞RNA测序 竭，而MHC Ⅱ类分子敲除小鼠中CD4 T细胞（而不是
+
（single cell RNA sequencing，scRNA⁃seq）技术，在高 CD8 T细胞）的减少阻止了TAC诱导的心脏纤维化和
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脂血症诱导的HFpEF模型中发现，脂质过载通过内 心力衰竭，这表明在压力超负荷条件下，CD4 T淋巴
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质网应激途径介导巨噬细胞炎症基因激活，其分泌的 细胞是心肌肥厚向心力衰竭发展的关键因素之一。
多种炎性细胞因子可通过心肌肥厚、纤维化和自噬等 3.2 辅助性T细胞（helper T cell）
途径影响心肌细胞功能。此外，巨噬细胞介导的炎症 辅助性 T 细胞可以辨识 APC 的 MHC Ⅱ类分子
通过白介素（interleukin，IL）⁃1β和线粒体 活 性 氧 提呈的抗原片段，其主要表面标志是 CD4，包括
（mitochondrial reactive oxygen species，mitoROS）引 Th1、Th2 及 Th17 等 ［23］ 。Liang 等 ［24］ 转录组研究数据
