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第44卷第12期
               ·1746 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年12月


              致细胞分子层面的变化（如自噬受损、凋亡受损、促                           在Mtb感染的细胞中表达上调，并分别通过靶向抑制
              炎细胞因子产生受阻等）。进一步提出miRNA可作                          ATG3和Rheb、ATG5实现对自噬的抑制。
              为 TB 的潜在治疗靶点，并通过体内实验进行验证。                         1.1.2 miRNA调控自噬体成熟
              文章就miRNA相关抗TB免疫调控及其潜在治疗靶                               自噬体是吞噬泡在ATG蛋白的作用下形成的，
              点进行综述，旨在为 miRNA 在 TB 中的深入研究和                      其与溶酶体融合，降解胞质内容物，参与胞内病原
                                                                        ［8］
              临床应用提供参考依据。                                       菌的清除 。Mtb可调控相关miRNA的表达以抑制
                                                                自噬体的成熟，从而抑制自噬、促进TB进展。miRNA
              1  Mtb感染后miRNA的差异表达调控抗TB免疫
                                                                542⁃3p 在 Mtb 感染的巨噬细胞中表达上调，通过抑
              1.1  miRNA对自噬的调控                                  制 膜 泡 分 拣 蛋 白 11（vacuolar protein sorting 11，
                  自噬是胞质内容物被质膜包裹形成自噬体后                           VPS11）抑制自噬体的成熟及其与溶酶体的相互作
                                                     ［5］
              转运至溶酶体，由溶酶体降解内容物的过程 ，已被                           用，从而抑制细胞自噬           ［16］ 。与上述研究结果类似，
              证明可以增强对胞内病原菌的杀伤 。通过自噬清                            miRNA⁃423⁃5p 在 Mtb 感染的巨噬细胞中表达升高
                                             ［6］
              除胞内病原体的过程被称为异噬，是宿主对抗多种                            并抑制其靶基因 VPS33A，从而抑制自噬体⁃溶酶体
              病原体的先天性防御策略 。自噬相关通路在转录                            融合  ［17］ 。Mtb 组分 Rv1759c 可诱导 miRNA⁃25 的表
                                     ［7］
              后水平受到严格的调控，但在Mtb感染期间，miRNA                        达上调，靶向位于溶酶体膜上的细胞内胆固醇转运
              对自噬的影响在很大程度上是未知的。近几年的                             蛋白 C 型尼曼⁃ 匹 克 蛋 白 1（Nimemann ⁃ Pick C 1，
              一些研究证实 Mtb 感染期间 miRNA 的差异表达对                      NPC1），导致溶酶体功能受损，从而抑制自噬溶酶体
              自噬存在调控作用（图1）。                                     成熟 。此外，毒力蛋白ESAT⁃6可通过调节miRNA⁃
                                                                    ［18］
              1.1.1  miRNA 调控自噬相关基因（autophagy related           30a⁃3p 和 miRNA⁃30a⁃5p 的表达水平调控自噬。
              gene，ATG）                                         miRNA⁃30a⁃5p 的上调会促进感染 Mtb 的巨噬细胞
                  几乎所有的 ATG 蛋白均参与自噬的生物学过                        自噬，而 ESAT⁃6 诱导的miRNA⁃30a⁃3p通过抑制自
              程 ，miRNA可通过靶向ATG的3′非编码区发挥抑制                       噬体和溶酶体的融合从而拮抗 miRNA⁃30a⁃5p 促进
                ［8］
              作用，从而对自噬产生影响。在Mtb感染后，miRNA⁃                       自噬的作用      ［19］ 。肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子
              142⁃3p 在巨噬细胞内的含量下调，其靶基因 ATG4c                    （tumor necrosis factor⁃like weak inducer of apoptosis，
                                                 ［9］
              和 ATG16L1上调，从而促进了细胞自噬 ；感染Mtb                      TWEAK）可通过激活腺苷酸激活蛋白激酶（adenos⁃
              的巨噬细胞中miRNA⁃106a显著下调，从而解除其对                       ine 5′⁃monophosphate⁃activated protein kinase，AMPK）
              Unc⁃51样自噬激活激酶（Unc⁃51 like autophagy activat⁃      诱导自噬体成熟。在 Mtb 感染的巨噬细胞中，
              ing kinase 1，ULK1）和 ATG7/ATG16L1 的抑制，促进           miRNA⁃889上调靶向抑制TWEAK 的表达来抑制自
                  ［10］
                                                                                               2+
              自噬 。相似地，Mtb感染的巨噬细胞中，miRNA⁃20a                     噬 ［20］ 。研究表明，Mtb具有操纵Ca 信号以阻止自噬
              显著下调，导致靶基因 ATG7 和 ATG16L1 上调以解                    体成熟和自噬体⁃溶酶体融合的功能，Mtb可诱导巨
                                       ［11］
              除miRNA⁃20a对自噬的抑制 。                                噬细胞中的 miRNA⁃27a 表达上调，miRNA⁃27a 靶向
                  目前尚不完全清楚Mtb如何抑制感染细胞的自                         抑制定位内质网的电压依赖型 Ca 通道基因（CAC⁃
                                                                                               2+
              噬，但 miRNA 在这一过程中具有重要作用：靶向抑                        NA203），导致Ca 信号下调，从而抑制自噬体形成 。
                                                                                                           ［21］
                                                                               2+
              制 ATG 的 miRNA 可被 Mtb 上调，进而抑制自噬，促                  此外，miRNA⁃144*在感染的巨噬细胞中上调，靶向
              进 Mtb 存活。miRNA⁃144⁃3p 在牛分枝杆菌卡介苗                   抑制 DNA 损伤调节自噬调节因子 2（DNA damage⁃
             （Bacillus Calmette⁃Guérin，BCG）感染的巨噬细胞中             regulated autophagy modulator protein 2，DRAM2），抑
              上调，靶向抑制ATG4a，从而抑制自噬，促进BCG的                        制自噬体的成熟 。与上述相反的是，miRNA⁃215⁃
                                                                               ［22］
              胞内存活    ［12］ 。并且 miRNA⁃144⁃3p 的上调还通过靶             5p在TB患者中表达下调，可通过间接靶向SNAP29
                                                                                                  ［23］
              向过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome pro⁃                   促进自噬体和溶酶体的融合以促进自噬 。
              liferator activated receptor alpha，PPARα）和三磷酸腺    1.1.3 miRNA调控其他基因影响自噬

              苷结合盒转运体 A1（ATP binding cassette subfamily              差异表达的miRNA也可靶向其他基因，对自噬
              A member 1，ABCA1）促进巨噬细胞的脂质积累，其                    产生影响。Mmu⁃miRNA⁃25⁃3p在Mtb感染的巨噬细
              对宿主脂质代谢的重编程抑制了Mtb感染引起的自                           胞中表达上调，其通过抑制双特异性磷酸酶10（dual
                                   ［14］
                ［13］
              噬 。此外，miRNA⁃155 、miRNA⁃1958        ［15］ 均被证实      ⁃specificity protein phosphatase，DUSP10）的表达促进
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