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第44卷第12期
·1750 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年12月

（transmembrane p24 trafficking protein 7，TMED7）/ 总之，miRNA通过调节炎症反应和激活细胞因
NF⁃κB 表达，引起促炎细胞因子的释放 ［51］ 。转化生 子，在控制 Mtb 感染中发挥重要作用。了解其间相
长因子β激活激酶（transforming growth factor β⁃acti⁃ 互作用的机制可以更好地理解Mtb感染的复杂免疫
vated kinase⁃1，TAK1）是 NF⁃κB 通路中的关键酶。 反应，并进一步探究潜在的治疗方法。
miRNA⁃26a 在感染的细胞中下调，进而导致其靶基
2 miRNA作为潜在的治疗靶点
因TAK1上调，从而激活NF⁃κB信号通路 ［52］ 。在Mtb
感染的巨噬细胞中，miRNA⁃18b⁃5p 表达下调，其靶 miRNA 表达的生理变化对调节复杂的基因网
基因HIF⁃1α表达增加，MAPK p38和NF⁃κB p65磷酸 络和细胞信号至关重要。在TB中，miRNA发生病理
化被激活。协同作用导致胞内促炎细胞因子表达 性的差异表达，导致下游靶基因信号通路失调，影响
上调 ［53］ 。最近一项研究证实，Mtb 通过 NF⁃κB 通路 患者的免疫功能。因而，逆转病理性表达 miRNA
导致 miRNA⁃378d 的表达下调，且其下调进一步强 可增强患者免疫功能，促进 Mtb 的清除或减轻炎症
化了 NF⁃κB 通路的激活，与 miRNA⁃378d 靶基因 损伤。miRNA 治疗的总体目标是逆转病理性的
Rab10 的上调一起促进促炎细胞因子分泌，抑制胞 miRNA表达变化，即人为上调或增强被病理性抑制
［54］
内Mtb的存活 。 的内源性 miRNA 和下调或阻断驱动疾病进展的
TLR 可通过 MyD88 介导信号转导，MyD88 诱导 miRNA。常用于改变miRNA含量的制剂包括：miRNA
IL⁃1 受体相关激酶（IL⁃1 receptor associated kinase， 模拟剂（miRNA mimic）、携带miRNA编码序列的重
IRAK）1和IRAK4的募集，进一步募集TRAF6，激活 组表达载体、miRNA 抑制剂（anti⁃miRNA）和 miRNA
TAK 复合体，导致经典的NF⁃κB通路活化 ［43］ 。如前 海绵等。鉴于 miRNA 治疗剂具有较低的细胞膜通
所述，NF⁃κB通路直接影响促炎细胞因子的产生，部 透性，可结合纳米载体、病毒转染、引入化学修饰或
分 miRNA 可通过直接靶向 TLR 影响细胞内的炎症 与生物分子，进一步通过受体介导的摄取来实现胞
［66］
反应。miRNA⁃21⁃5p 的过表达靶向抑制 Bcl⁃2 和 内递送 。
TLR4，从而抑制促炎细胞因子的产生 ［55］ 。在Mtb感 如前所述，Mtb 感染后 miRNA 含量的改变影响
染巨噬细胞后，miRNA⁃708⁃5p 水平上调，其通过靶 下游分子，进而影响机体抗 TB 免疫。体外实验中，
［56］
向抑制 TLR4 降低相关细胞因子的分泌 。miRNA⁃ 人为改变相关 miRNA 的表达可促进抗 TB 免疫，降
1178在感染的巨噬细胞中上调，靶向TLR4显著降低 低胞内Mtb负荷（表1）。其中，miRNA⁃155的作用具
了 Mtb 感染的巨噬细胞中促炎细胞因子的积累 ［57］ 。 有争议，报道其上调会促进Mtb的胞内清除，也有研
［58］
除了上述通路外，miRNA⁃196b⁃5p/SOCS3 、miRNA⁃ 究称其上调会加重感染细胞的细菌负荷。这与前文
370⁃3p/卵泡抑素样蛋白1（follistatin like 1，FSTL1） 所述的 miRNA⁃155 抗 TB 作用的双面性相符合 ［32］ ，
［59］
［60］
和miRNA⁃32⁃5p/FSTL1 以及miRNA⁃206/金属蛋白 miRNA⁃155在调节宿主对Mtb感染的免疫反应中具
酶组织抑制因子3（tissue inhibitor of metallopeptidase 3， 有多种作用，其在 Mtb 感染不同阶段的靶向作用途
TIMP3） 信号均在Mtb感染的细胞中发挥抑制炎症 径亟待进一步探究。
［61］
因子的作用。 近年来，许多体内实验已证明了miRNA可能成
1.3.2 miRNA 调控活性氧（reactive oxygen species， 为潜在的 TB 治疗靶点，相关生物制剂处理的 TB 小
ROS）水平 鼠的疾病进展发生显著变化。miRNA⁃325 小鼠在
⁃/⁃
人巨噬细胞通过增加过氧化物酶体产生 ROS 感染 Mtb 后，相比野生型小鼠，肺、脾脏和肝脏的载
［62］ ⁃/⁃
来应对感染，限制胞内的 Mtb 。Mtb 下调巨噬细 菌量均显著下调，而 miR⁃325 小鼠在补充 miRNA⁃
胞中的 miRNA⁃495，进而上调超氧化物歧化酶 2 325 模拟剂后，其器官载菌量显著提升，提示下调
（superoxide dismutase 2，SOD2）的表达，降低 ROS 水 TB 小鼠的 miRNA⁃325 可能有助于缓解 TB 进展 ［35］ 。
平 ［63］ 。miRNA⁃346⁃3p在感染的巨噬细胞中下调，靶 miRNA⁃20b 可通过靶向 NLRP3/Caspase⁃1/IL⁃1β通
2+ 路减轻小鼠的肺部炎症反应，使用miRNA⁃20b模拟
向 RIPK1/RIPK3/MLKL 通路，导致 ROS 释放和 Ca
内流，从而促进 Mtb 诱导的巨噬细胞坏死 ［64］ 。此 剂处理 TB 小鼠，其肺部炎症相比对照组明显缓解。
外，高菌量活动期 TB 患者外周血单个核细胞中的 相似地，给予miRNA⁃31激动剂的TB 小鼠具有更轻
miRNA⁃23a⁃3p 表达下调，通过靶向 IRF1/SP1 促进 的肺部炎症损伤 ［67］ 。而使用 miRNA⁃25 抑制剂处理
［65］
ROS生成 。 BCG 感染的小鼠，相比对照组，有着更低的肺部