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第44卷第12期                崔代迅，杨小慧，冯振卿. 呼吸道合胞病毒疫苗及中和抗体研究进展［J］.
                 2024年12月                    南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（12）：1763-1772                      ·1765 ·


                抗原靶点主要集中在F蛋白。                                     用 ［24］ 。site Ø是最近报道的许多抗体结合的位点，比
                    研究表明，在病毒攻击宿主细胞的过程中，发                          如 D25 和其重组免疫球蛋白尼斯维单抗（Nirse⁃
                挥关键作用的 F 蛋白还伴随着蛋白构象的变化，即                          vimab） ，其中 Nirsevimab 的活性是 Palivizumab 的
                                                                        ［25］
                融合前F蛋白（prefusion protein，preF）构象和融合后              50倍 ［26］ 。因此，中和抗体研发的重点是preF上的抗
                F 蛋 白（postfusion protein，postF）构 象 的 转 变  ［22］ 。  原位点，有望开发出具有更高中和活性的抗体。F
                RSV首先在宿主细胞中合成一个无活性的F0前体，                          蛋白抗原表位及其中和抗体见表 1。另外，目前有
                经过弗林蛋白酶等一系列加工修饰，最终成为成熟                            多种 RSV 疫苗如 RSVcps2、MEDI599 等在研，仅有
                的三聚体功能性 preF。而当病毒感染细胞时，F 蛋                        2 款上市疫苗（Abrysvo 和 Arexvy），这两款上市RSV
                白会发生变构，由preF 转变为postF 蛋白构象，使病                     疫苗所靶向的抗原均为preF。

                毒和宿主细胞融合，从而进入宿主细胞。目前，在F
                                                                  3  RSV的致病机制
                蛋白表面发现多个抗原表位，主要有site Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、
                Ⅴ、Ⅵ、Ⅷ、Ø，其中 site Ⅴ、site Ⅷ和 site Ø是 pre F 特             RSV 主要通过唾液或黏液飞沫在人与人之间
                有的抗原表位      ［23］ 。site Ⅱ是目前已经上市的帕丽珠               传播，首先攻击的是呼吸道上皮细胞（respiratory

                单抗（Palivizumab）所识别的表位，但因 Palivizumab              epithelial cell，AEC），通过病毒G蛋白黏附到宿主细
                价格昂贵，使用受限，故无法在发展中国家推广使                            胞表面，再通过F蛋白介导病毒和宿主细胞膜融合，


                                               表1   RSV的F 蛋白抗原表位及其中和抗体
                                     Table 1 F protein epitopes of RSV and their neutralizing antibodies

                    Epitopes       Monoclonal antibody    Characteristics of neutralization  Characteristic of reactivity
                    Site Ⅰ              131⁃2a                      Poor                     preF and postF
                    Site Ⅱ        Palivizumab，ALX⁃0171              Good                     preF and postF
                    Site Ⅲ              MPE8                      Excellent                     preF
                    Site Ⅳ           101F，MK⁃1654                   Good                     preF and postF
                    Site Ⅴ              RSB1                        Good                        preF
                    Site Ⅵ              7.916                       Good                     preF and postF
                    Site Ⅷ             hRSV90                     Excellent                  preF and postF
                    Site Ø          D25，Nirsevimab               Outstanding                    preF


                诱导病毒进入细胞。F 蛋白可以和很多受体结合。                           气道内中性粒细胞和淋巴细胞聚集，导致气道阻
                F蛋白与Toll样受体4（toll⁃like receptor 4，TLR4）结合         塞。而严重的 RSV 感染与不充分的免疫反应和低
                可以介导炎症因子激活，并在控制RSV复制中起重                           病毒载量有关      ［32］ 。RSV 感染最容易影响呼吸系统，
                要作用   ［27］ 。细胞间黏附分子（intercellular adhesion        其对气道的损伤大部分是由免疫反应介导的，而不
                molecule，ICAM）⁃1 通过和 RSV F 蛋白结合，可以促               是由病毒复制本身造成的。
                使 RSV 进入 AEC 中，对 RSV 的感染起重要作用             ［28］ 。      感染RSV之后最明显的症状是气喘，同时可能
                表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，        伴有轻度发热、鼻塞、咳嗽、喘息，严重的可表现为
                EGFR）也可以和 RSV F 蛋白结合，促使 RSV 进入与                   呼吸困难甚至心力衰竭            ［33］ 。RSV 反复感染可能与
                            ［29］                                                      ［34］
                感染宿主细胞 。胰岛素样生长因子1受体（insulin                       哮喘加重有关，吴铭等             的研究揭示这可能与 G 蛋
                like growth factor 1 receptor，IGF1R）是最近新发现的       白偶联受体激酶 2（G protein coupled receptor kinase
                RSV F蛋白受体，为探索RSV感染宿主细胞的机制提                        2，GRK2）有密切联系。RSV 感染有 3~7 d 的潜伏
                          ［30］
                供了新参考 。F蛋白与受体结合后可触发一系列                            期，健康成人的症状比较轻微，表现为轻度的鼻塞、
                细胞信号级联，病毒因此可内化进入AEC中。其中                           发热等上呼吸道感染，而儿童、老年人和高危成人

                较重要的下游信号通路为白介素（interleukin，IL）⁃33                 则会出现严重的下呼吸道感染，表现为以呼吸困难
                通路。研究表明，IL⁃33通路在RSV感染引起的气道                        为特征的急性细支气管感染。更为严重的可表现
                炎症中起重要作用        ［31］ ，通过IL⁃33通路，RSV 感染引           为肺气肿及并发心力衰竭等症状                ［35-36］ 。另外，感染
                起黏液分泌过多，气道纤毛和气道上皮细胞脱落，                            RSV⁃A 和 RSV⁃B 亚型病毒后的临床特点也有所不
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