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第44卷第12期
               ·1766 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年12月


              同，并且每 2~3 年二者会发生 1 次亚型交替，这在                       RSV 疫苗上市、23 种 RSV 疫苗在研，包括重组载体
              RSV进化中比较常见        ［37］ 。RSV⁃A在儿童首次感染中             疫苗2个、亚单位疫苗6个、纳米颗粒疫苗2个、减毒
              比较常见，占文献报道感染的 60%，并且会引起比                          活疫苗（live⁃attenuated vaccine，LAV）12 个、嵌合疫
                                     ［19］
              RSV⁃B 感染更严重的疾病 。研究显示，RSV⁃A 在                      苗 2 个和核酸疫苗 1 个。上述疫苗中，用于儿童的
              2017—2018 年（68.8%）、2019—2020 年（89.3%）和            疫苗有 16 个，主要为 LAV       ［41-42］ 。LAV和亚单位疫苗
              2021—2022 年（74.4%）年占主导地位，而 RSV⁃B 在                是目前研发的主要疫苗类型。RSV候选疫苗的临床
              2018—2019年（76.7%）、2022—2023年（72.2%）年占             阶段、目标人群及其靶向的抗原表位见表2。
              主导地位，并且RSV⁃B在2022—2023年引起的症状                      4.1  LAV
              更为严重，研究人员将之归为非病毒因素，主要是                                 目前，RSV⁃LAV 制备是利用反向遗传学方法，
                                       ［37］
              新冠疫情后人群免疫力下降 。                                    将外源基因导入活的RSV中，从而获得减毒且具有
                  如前所述，在病毒攻击细胞的过程中，起关键                          较强免疫原性的病毒株，可以诱导持久的局部免疫
              作用的F蛋白发生了变构，即preF构象和postF构象                       和全身免疫     ［43-46］ ，产生较强的免疫反应，模仿自然感
              的改变，针对 F 蛋白特别是 preF 的抗体可以阻止                       染过程，引起ERD 的可能性非常小              ［47-48］ 。相比灭活
              preF 转变为 postF，阻止病毒进入与感染，从而减少                     疫苗，LAV 刺激机体产生的免疫力更强，持续时间
              RSV感染引起的疾病。因此，靶向preF的特异性单                         也更长。另外，LAV还具有诸多优点，如鼻内给药，
              克隆抗体或以 preF 作为抗原靶标的疫苗具有巨大                         通过刺激呼吸道局部和全身的免疫，可以预防上、
              的预防RSV病毒感染的潜力。                                    下呼吸道感染，且婴幼儿接种成功率较高。因此对
                                                                婴幼儿来说，RSV⁃LAV是比较理想的候选疫苗。
              4  RSV疫苗
                                                                     目前，多种 LAV 正在进行临床试验，如ΔNS2/Δ
                  从RSV被发现到现在，关于RSV疫苗的研发工                        1313/I1314L、MEDI⁃559 等  ［ 45 ，49-50］ ，已有的临床试验
              作已经进行了数十年之久，然而迄今为止，市面上                            结果显示 RSV⁃LAV 具 有 良好的免疫原性和安全
              仅有两款相关 RSV 疫苗（Abrysvo 和 Arexvy）产品上                性，可以诱导机体产生持久的保护性中和抗体，有效
              市。众所周知，一款理想的疫苗应该能够保护大多                            降低了ALRTI的发生率，其中MEDI⁃559正在进行Ⅱ
              数人群并具有高效且持久的免疫效力，并且还要具                            a期临床试验，是目前研发速度较快的一款疫苗。
              有安全性和免疫原性。安全性和免疫原性也是                                   由于RSV⁃LAV的目标人群大多是儿童，安全性
              RSV 疫苗研发面临的主要挑战。早在 20 世纪 60 年                     和免疫原性是其研发面临的主要挑战，因此必须要
              代，就有 RSV 疫苗研发的尝试，临床试验检测甲醛                         在疫苗的效力和免疫原性之间取得平衡，才可得到
              灭活的RSV疫苗的安全性和其免疫效果，然而灭活                           一款安全性和免疫原性都比较优秀的LAV。
              的 RSV 疫苗不但没有保护效果，甚至有 2 名婴儿因                       4.2  亚单位疫苗
              RSV增强的呼吸道疾病（enhanced respiratory disease，              亚单位疫苗的本质是纯化的蛋白质，相比
              ERD）而死亡    ［38］ ，这次试验事故使得 RSV 疫苗的研                LAV，亚单位疫苗可以减少不良反应，提高疫苗免疫
              发一度被暂停，促使美国食品药品监督管理局                              效果，但是有发生 ERD 的风险，因此目前此类疫苗
             （Food and Drug Administration，FDA）对 RSV 疫苗相        主要针对成年人        ［51］ 。目前大部分疫苗针对的抗原
              关资料的审核也更加严格。后来研究发现，ERD的                           靶点是 preF，因为血清中大部分中和抗体仅针对
              原因在于甲醛灭活并不能使F蛋白保持在preF构象，                         preF蛋白。
              无法诱导产生有效的中和抗体，从而引发了一系列后                                DS⁃Cav1候选疫苗是由美国国立卫生研究院和
                                          ［39］
              续反应，导致了更为严重的疾病 。因此，深入了解                           美国国立过敏和传染病研究所开发的一款使用稳
              F蛋白构象的分子变化，特别是F蛋白的保守区域，                           定 preF 为靶标的亚单位疫苗，F 蛋白可以非常稳定
              是开发相应中和抗体的关键。然而，在稳定preF即                          地保持在 preF 蛋白构象上，因此可以降低 ERD 的
              DS⁃Cav1 策略出现之前 ，由于preF的结构不稳定，                     风险。Ⅰ期临床试验对95例健康成人进行了不同疫
                                  ［40］
              使用preF作为靶标开发疫苗面临着巨大挑战。                            苗剂量的安全性和免疫原性评估，研究结果显示
                  近年来，随着RSV病原学和结构生物学研究的                         DS⁃Cav1 安全且耐受性良好，并且疫苗诱导产生的
              不断深入，新的研究成果不断应用，RSV 疫苗的研                          中和抗体持续时间超过44周，可以在整个RSV流行
              究已经取得了巨大突破。截至2023年10月，有2种                         季节提供良好的保护作用            ［52］ 。DS⁃Cav1的Ⅰ期临床
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