Page 128 - 南京医科大学自然版
P. 128
第44卷第8期
·1156 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年8月
potentiation，LTP）。LTP与学习和记忆密切相关，因
1 NO在中枢神经系统中的合成与生理作用
此当大脑病理状态引起NO功能失调时可出现学习
［9］
1.1 NO在中枢神经系统中的合成 与记忆障碍 。
NO由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）
2 NO介导中枢神经系统病理损伤的机制
通过一系列氧化还原反应催化 L⁃精氨酸分解生
成。在氧气和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotin⁃ 在炎症状态和组织损伤等条件下，体内活性氧
amide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）存在 （reactive oxygen species，ROS）/活性氮（reactive nitro⁃
［4］
的条件下，L⁃精氨酸分解生成L⁃瓜氨酸和NO 。除 gen species，RNS）水平急剧升高，通过与多种大分子
了 NOS 介导的酶促反应外，NO 还可以在酸性条件 相互作用介导氧化应激损伤。RNS由NO与超氧阴
下由亚硝酸盐还原生成 。 离子反应生成，包括亚硝酸根离子（NO2 ）、二氧化氮
［5］
-
-
NOS 有 3 种亚型，分别为神经元型 NOS（neuro⁃ （NO2）、过氧亚硝酸盐（ONOO ）等 ［10］ ，和ROS一样活
nal NOS，nNOS）、诱导型 NOS（inducible NOS，iNOS） 性极强，可通过脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，
和内皮型 NOS（endothelial NOS，eNOS）。nNOS 和 DNA）分子损伤、脂质过氧化、蛋白质修饰、线粒体
eNOS广泛存在于神经组织中，对细胞内Ca 水平具 损伤等途径造成细胞功能失调甚至死亡。在多种
2+
有高度依赖性，过量的谷氨酸与 N⁃甲基⁃D⁃天冬氨 神经精神疾病中可见 RNS 水平升高以及氧化应激
酸受体（N⁃methyl⁃D⁃aspartate receptor，NMDAR）结 通路的激活 ，其中神经元死亡、脱髓鞘、少突胶质
［4］
合，通过细胞内 Ca 水平升高触发 nNOS 和 eNOS 激 细胞功能障碍等神经病理现象均与RNS相关 。
［11］
2+
活，使得 NO 生成增加。iNOS 通常不在脑组织中表 ONOO 是一种强氧化剂和硝化剂，除一般氧化
-
达，但在炎症诱导下，小胶质细胞和星形胶质细胞 应激损伤外，还可通过硝基化酪氨酸残基介导硝化
可出现iNOS表达上调，以不依赖于Ca 的方式增加 应激。在生理 pH 下大部分 ONOO 以过氧亚硝酸
2+
-
NO的产生 。 （ONOOH）的形式存在。ONOOH 非常不稳定，可自
［6］
1.2 NO在中枢神经系统中的生理作用 发分解生成二氧化氮自由基（·NO2）和羟基自由基
NO 主要通过 NO/cGMP 信号通路发挥作用 。 （·OH）。这些活性自由基可以从酪氨酸（tyrosine，
［7］
NO 激 活 可 溶 性 鸟 苷 酸 环 化 酶（soluble guanylate Tyr）中提取 1 个氢原子，形成酪氨酸自由基（·Tyr）。
cyclase，sGC），sGC 将鸟嘌呤⁃5’⁃三磷酸（guanosine ·Tyr 与·NO2重新结合生成 3⁃硝基酪氨酸（3⁃nitroty⁃
［12］
triphosphate，GTP）转化为环磷酸鸟苷（cyclic guano⁃ rosine，3⁃NT） 。3⁃NT的形成是众多神经精神疾病
sine monophosphate，cGMP），cGMP 参与多种信号转 发病机制中的关键性因素之一，在神经退行性疾病
导途径，在多种生理功能的调节中发挥重要作用。 模型中可见脑脊液3⁃NT水平升高，在给予神经保护
cGMP 浓 度 升 高 可 激 活 cGMP 依 赖 性 蛋 白 激 酶 性治疗后3⁃NT水平降低 。酪氨酸硝基化通过催化
［13］
（cGMP⁃dependent protein kinase，PKG），PKG 通过磷 蛋白失活、结构蛋白异常组装以及干扰细胞内信号级
［12］
酸化不同底物，产生多种生物学效应，如通过增加 联反应等途径在神经精神疾病中发挥作用 。许多
cAMP 应答元件结合蛋白（cAMP response element 神经变性相关蛋白均可见酪氨酸硝化修饰，如肌萎
［5］
binding protein，CREB）磷酸化诱导长期记忆 。cGMP 缩性侧索硬化症中的超氧化物歧化酶和神经丝轻
还可靶向激活环核苷酸门控（cyclic nucleotide⁃gated， 链蛋白、PD 中的α⁃突触核蛋白（α⁃synuclein，α⁃syn）
CNG）离子通道，参与感觉知觉和成人海马神经发生的 和酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）、AD中的
［14］
［7］
调节 。CY6463 是一种 sGC 刺激剂，可通过促进 tau蛋白等 （表1）。
cGMP生成，增加NO/sGC/cGMP信号转导，通过恢复 除氧化应激与硝化应激外，NO还可介导亚硝化
NO信号缺陷发挥对神经退行性疾病的治疗作用 。 应激。NO与ROS的反应产物，如N2O3或NO ，可通过
［8］
+
NO除了通过与cGMP构成信号通路这一经典途径外， 与蛋白质的半胱氨酸硫醇基团反应，在侧链硫醇上添
还可通过诱导S⁃亚硝基化、S⁃谷胱甘肽酰化和酪氨酸 加一个NO基团，该过程称为S⁃亚硝基化 ［15］ 。S⁃亚硝
［1］
硝化等蛋白质翻译后修饰发挥非经典途径作用 。 基化主要通过改变蛋白质构象与活性，诱导蛋白错
NO 可作为神经递质通过逆行性扩散的方式参 误折叠、改变蛋白质⁃蛋白质相互作用以及影响蛋白
［5］
与突触间信号传递，具有调节突触可塑性的作用 ， 质亚细胞定位，从而激活病理性信号通路，导致神
可通过 NO/cGMP 途径诱导长时程增强（long⁃term 经元毒性 ［16］ 。蛋白质错误折叠和纤维化引起的蛋
