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第44卷第8期 裴桐忻，张克忠，鲁 严. 一氧化氮在神经精神疾病中作用的研究进展［J］.
2024年8月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（8）：1155-1164 ·1159 ·

发病的机制可能与氧化应激、线粒体功能障碍和乙 伤。过氧乙腈还可以抑制突触前 DA 转运体使得
［38］
酰胆碱稳态受损相关 。 DA能神经元对DA的摄取减少，促进PD发生。
3.2 PD 3.3 MS
PD是一种神经退行性疾病，其主要特征为黑质 MS是一种免疫介导的中枢系统慢性炎性脱髓鞘
致密部多巴胺（dopamine，DA）能神经元变性和α⁃syn 疾病，以炎性脱髓鞘和轴突变性为病理特征 ［63-64］ 。NO
异常聚集形成路易小体 ［46］ 。在 PD患者中可见丘脑 是 MS 发病的生物学标志物，在MS患者中可观察到
［65］
底核、黑质中NOS表达上调 ［47-48］ ，且NOS基因多个位点 NO水平升高 。NOS基因多态性与MS发病风险存
［66］
突变与PD发病存在显著相关性 ［49］ 。鱼藤酮、1⁃甲基⁃ 在关联 ，与健康对照组相比，MS组患者脑中NOS表
4⁃苯基⁃1，2，3，6⁃四氢吡啶（1⁃methyl⁃4⁃phenyl⁃1，2，3， 达上调且在病变处检测到星形胶质细胞中NOS催化
［67］
6⁃tetrahydropyridine，MPTP）和 6⁃羟基多巴胺（6⁃hy⁃ 活性增强 ，提示病理性高浓度NO参与MS发病。
droxydopamine，6⁃OHDA）可诱导PD模型，NOS在PD 病理性高浓度NO破坏血⁃脑屏障，参与MS炎症
模型的神经毒性中发挥作用 ［50-52］ 。在 MPTP 诱导的 反应。在自身免疫性脑脊髓炎模型（最常用的 MS
PD模型中可见iNOS表达上调，提示MPTP激活小胶 模型）中可见NO水平升高，使用NOS抑制剂后临床

质细胞产生 NO ［52］ 。使用 NOS 抑制剂或敲除 NOS 评分降低，表明NO参与调节MS炎症反应 ［68］ 。在急
基因可发挥神经保护作用，减轻鱼藤酮、MPTP 和 性与慢性 MS 中，均可在病变区域星形胶质细胞中
6⁃OHDA诱导的神经退行性病变 ［53-54］ 。 检测到iNOS表达升高 ［69］ 。星形胶质细胞iNOS产生
研究表明，PD患者脑脊液和血清中硝酸盐和亚 的 NO 可发挥免疫调节和细胞毒性作用，参与炎症
硝酸盐水平升高 ［55-56］ ，提示 NO 通过硝化/亚硝化 反应和神经元损伤，同时由于星形胶质细胞参与构
应激参与 PD 发生。PD 患者包涵体中检测到硝化 成血⁃脑屏障，病理性高浓度NO还可通过损伤血⁃脑
［57］
α⁃syn ，而向大鼠黑质注射硝化α⁃syn 可诱导神经 屏障促进中枢神经系统炎症反应的发生。在血管
元变性和PD样行为改变 ［58］ ，表明硝化α⁃syn在PD的 周围、细胞膜和髓鞘膜中检测到过氧亚硝酸盐水
神经退行性病变中发挥作用。同时，研究发现硝化 平升高 ［69］ ，脑脊液中硝酸盐和亚硝酸盐水平升高
会加速α⁃syn聚集，并干扰其与膜脂的结合 ［16］ 。硝化 与血⁃脑屏障功能障碍指标脑脊液白蛋白与血清白
α⁃syn 可以激活小胶质细胞引发炎症反应从而诱导 蛋白的比值升高相关 。这些研究支持病理性高浓
［70］
神经元变性，激活的小胶质细胞也会生成 NO 进一 度NO损伤血⁃脑屏障，在MS炎症反应中发挥作用。
步促进α⁃syn 硝化 ［59］ 。进一步研究发现，NOS 基因 线粒体损伤对MS发病过程至关重要。高浓度
敲除可减轻 PD 中小胶质细胞和星形胶质细胞活 NO 可通过氧化应激等途径诱导线粒体损伤，影响
化，并且使神经炎症相关基因表达发生改变，改善 少突胶质细胞发育，或使髓磷脂基因表达下调，诱
α⁃syn 相关的神经炎症 ［60］ 。而 PD 患者 TH 发生硝化 导少突胶质细胞死亡或功能障碍，从而导致脱髓鞘病
会导致TH失活 ［61］ ，TH是DA合成的限速酶，其硝化 变 ［71］ 。单羧酸转运体 1（monocarboxylate transporter
失活会导致 DA 合成减少，促进 PD 发生。PTEN 诱 1，MCT1）是一种乳酸转运体，可提供乳酸作为线粒
导 假 定 激 酶 1（PTEN induced putative kinase 1， 体能量代谢的底物，参与维持少突胶质细胞和神经
PINK1）、Parkin 和蛋白质二硫异构酶（protein disul⁃ 元轴突的正常功能。NO 可通过对 MCT1 进行 S⁃亚
fide isomerase，PDI）等与线粒体功能和细胞保护功 硝基化修饰，抑制 MCT1 在少突胶质细胞中的表达
能相关，其 S⁃亚硝基化通过泛素⁃蛋白酶体损伤、细 与功能，介导线粒体代谢障碍，从而引起轴突能量
［72］
胞凋亡、内质网应激和线粒体功能障碍等途径参与 不足导致轴突变性 。
PD病理过程 ［6，45］ 。S⁃亚硝基化还可修饰铁代谢相关 3.4 抑郁症
蛋白，如 Parkin S⁃亚硝基化修饰后可抑制 DMT1 泛 抑郁症是一种精神障碍性疾病，严重时可产生
素化，使得 DMT1 表达升高，铁摄取能力增强，介导 自杀倾向 。研究表明NO具有致郁样作用 ，长期
［74］
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PD中的铁依赖性神经变性 。 暴露于NO会导致抑郁症发病风险升高 ，同时抑郁
［75］
［62］
［6］
DA 能神经元对氧化应激异常敏感 。NO 和 症患者NO水平升高与自杀倾向升高相关 ［76-77］ 。研究
ROS 的反应产物过氧乙腈对线粒体复合物和线粒 发现，在抑郁小鼠动物模型中nNOS的表达上调，使
体 DNA 具有高度亲和力，且可使 DA 氧化生成对线 用NOS抑制剂可改善小鼠抑郁样行为，具有抗抑郁
粒体具有毒性作用的多巴胺醌，从而造成线粒体损 效果 ［78］ 。多种抗抑郁药，如氯胺酮、帕罗西汀等，都