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第44卷第8期
·1160 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年8月
有抑制 NO 的作用 ［79-80］ ，提示 NO 可能参与抑郁症发 介于NO在ASD发生中发挥重要作用，NO可能
病且具有作为抑郁症治疗靶点的潜在价值。 作为靶点为 ASD 治疗提供新策略。目前已有研究
研究表明高水平 NO 通过 sGC/cGMP 途径和 显示，（±）儿茶素水合物以及去甲二氢愈创木酸可
ONOO /ERK途径显著下调糖皮质激素受体的表达， 通过靶向NO介导的氧化和亚硝化应激发挥神经保
-
从而促进糖皮质激素介导的抑郁样行为发生。抑 护作用，改善动物模型中ASD相关行为 ［94-95］ 。
制 nNOS 以及阻断 sGC/cGMP 信号通路可阻止这一 3.6 睡眠障碍
作用 ［81］ 。除激活信号通路外，NO 还可通过蛋白质 睡眠障碍常与多种神经精神疾病共同发生，且
修饰发挥作用。细胞周期素依赖性蛋白激酶 5 可作为神经精神疾病的风险因素存在。睡眠障碍
（cyclin⁃dependent kinase 5，CDK5）在神经系统中发 的发生与睡眠⁃觉醒周期系统和昼夜节律系统的功
挥重要调控作用，与神经元生长迁移、神经传递以 能紊乱相关，NO 在两个系统中均发挥重要作用。
及突触形成密切相关。研究发现，高浓度 NO 可通 NO 指挥中枢视交叉上核的细胞内和细胞外信号传
过对 CDK5 进行 S⁃亚硝基化修饰影响其功能，从而 导参与调节昼夜节律，并在睡眠⁃觉醒周期中具有诱
［96］
［82］
介导抑郁样行为 。 导快速动眼睡眠和非快速动眼睡眠的作用 。
单胺假说目前被认为是抑郁症发病的主要机 目前研究认为NO促进长时间觉醒导致的恢复
制。单胺假说认为抑郁症的发生是由于单胺类神经 性睡眠，并且在睡眠剥夺模型中可见 NO 水平增
递质即5⁃羟色胺（5⁃hydroxytryptamine，5⁃HT）、去甲肾 加。然而高水平 NO 也具有神经毒性作用，可能增
上腺素（Norepinephrine，NE）和DA缺乏导致的，许多 加 AD、PD、抑郁症等神经精神疾病的发病风险。睡
抗抑郁药物都具有升高单胺类神经递质的作用，如氟 眠剥夺小鼠的大脑海马、前额叶皮质和杏仁核nNOS
［83］
西汀是一种选择性5⁃HT再摄取抑制剂 。NO 可抑 阳性神经元数量明显增加，神经元细胞形态明显改
制 5⁃HT 神经元活动 ［84］ ，并负向调节 5⁃HT、NE、DA 变，其机制为睡眠剥夺导致氧化应激破坏神经元细胞
水平 ，因此参与抑郁症发生。 膜完整性，细胞内Ca 水平升高激活nNOS产生NO增
［85］
2+
BDNF分泌减少是抑郁症发病机制的另一个重 加，通过氧化/硝化/亚硝化应激等方式发挥神经毒性
要假说。BDNF 具有调节神经发生、神经传递和突 作用 。
［97］
触可塑性的作用，抑郁症患者 BDNF 水平降低，且 睡眠障碍与炎症和氧化应激相关，NO 可能通
BDNF水平降低可被抗抑郁药物恢复 ［86］ 。病理性高 过该途径参与其发生，使用iNOS抑制剂和褪黑素等
浓度 NO 可通过NO/cGMP/PKG信号通路减少BDNF 抗氧化剂可抑制病毒诱导的睡眠障碍 ［98］ 。在咖啡
分泌，NOS抑制剂和sGC抑制剂可表现出与抗抑郁药 因诱导的睡眠障碍模型中可见 iNOS 表达升高，镁⁃
物丙咪嗪类似的升高BDNF水平和抗抑郁的作用 。 L⁃茶氨酸复合物可通过逆转 iNOS 水平升高抑制神
［87］
3.5 ASD 经炎症，改善睡眠质量 ［99］ 。黄花菜可抑制脂多糖激
ASD 简称自闭症，是一种神经发育障碍性疾 活的巨噬细胞中的 NO 生成，发挥抗炎效应从而改
［88］ ［100］
病 。与正常对照组相比，ASD 儿童血中 NO、NO 善睡眠质量 。
代谢产物亚硝酸盐以及 NO 合成前体精氨酸水平
4 总 结
升高 ［89-90］ 。在ASD 模型小鼠中也可见NO 及亚硝酸
盐水平的升高，且使用 nNOS 抑制剂可逆转其升高 NO 在中枢神经系统中发挥重要作用，其病理
并改善ASD相关症状 ［91］ 。由此可见NO可能与ASD 状态下浓度升高将产生神经毒性作用，通过 NO/
发病存在关联。SHANK3突变是导致自闭症的常见 cGMP 信号通路和氧化/硝化/亚硝化应激介导线粒
突变，研究显示，SHANK3 突变模型中 NO 和 S⁃亚硝 体损伤、神经兴奋性毒性、神经发生抑制、血⁃脑屏障
基化蛋白水平异常升高，其机制为 SHANK3 突变导 损伤、BDNF分泌减少、铁稳态失衡等一系列病理损
致 Ca 内流增加，激活 nNOS 生成 NO，NO 通过 S⁃亚 伤，从而参与神经精神疾病的发生。目前关于 NO
2+
硝基化等蛋白质修饰介导突触、神经元损伤 ［92-93］ 。 在各神经精神疾病中作用的临床试验证据相对缺
研究显示，SHANK3 突变中众多经 S⁃亚硝基化修饰 乏，但介于 NO 与众多神经精神疾病的发生密切相
的蛋白质参与氧化磷酸化、神经发育、神经传递、突 关，积极开展临床试验有助于为神经精神疾病的发
触囊泡循环和谷氨酸调节等，提示病理性高浓度 病机制提供新的研究思路，并且有望为开发新型治
NO可能通过干扰上述途径参与ASD发生 。 疗靶点与治疗药物提供实践方向。生理性低浓度
［3］
