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第44卷第8期 裴桐忻，张克忠，鲁 严. 一氧化氮在神经精神疾病中作用的研究进展［J］.
2024年8月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（8）：1155-1164 ·1157 ·

表1 NO介导的蛋白质硝化/S⁃亚硝基化在神经精神疾病中的作用
Table 1 The role of NO⁃mediated protein nitration/S⁃nitrosation in neuropsychiatric disorders

Disease Protein nitration/S⁃nitrosation Results
AD Amyliod beta⁃protein（Aβ） Promoting Aβ aggregation，stabilizing toxic oligomers，and impairing the
formation of fibrils
Tau protein Promoting tau protein aggregation
Amyloid precusor protein，presenilin Promoting AD
PD α⁃synuclein（α⁃syn） Promoting α⁃syn aggregation，inducing neuroinflammation
TH Dopamine↓
Parkin DMT1↑，iron deposition
PINK1，DJ⁃1，PDI Ubiquitin ⁃ proteasome impairment，apoptosis，endoplasmic reticulum
stress，mitochondrial dysfunction
MS Monocarboxylate transporter 1（MCT1） Impairing mitochondrial energy metabolism
Depression Cyclin⁃dependent kinase 5（CDK5） Interfering with neuronal development and migration，neurotransmission
and synapse formation
Interfering with oxidative phosphorylation，neurodevelopment，neurotrans⁃
ASD SHANK3 mutation⁃associated proteins
mission，synaptic vesicle cycle，and glutamatergic pathway

白质聚集体异常积聚是多种神经退行性疾病的病
理特征与发病机制，S⁃亚硝基化是导致这些蛋白质 Mitochondrial Excitotoxicity
［16］
错误折叠并聚集的重要机制之一 。 dysfunction
病理性高浓度 NO 通过氧化/硝化/亚硝化应激 NO/cGMP signaling pathway
和NO/cGMP信号通路介导一系列病理损伤，如线粒
体损伤、神经发生抑制、血脑屏障破坏等，在神经精
神疾病的发生中发挥重要作用（图1）。 Neurogenetic inhibition disruption Blood⁃brain barrier
2.1 线粒体损伤与神经兴奋性毒性
NO 及其衍生物对线粒体的损伤作用主要表现
Nitric oxide（NO）
为抑制线粒体呼吸、激活氧化/硝化/亚硝化应激以 Oxidative/nitrative/nitrosative stress
及诱导线粒体通透性转变（mitochondrial permeability
transition，MPT）。NO 通过S⁃亚硝基化、亚硝酸盐结 Reduction of BDNF Dysregulation of
合等方式作用于复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ，抑制复合 iron homeostasis
体活性，破坏线粒体的呼吸链，导致ATP消耗，从而诱
［17］
导细胞凋亡、坏死等 。呼吸链抑制会增加ROS生 图1 NO介导中枢神经系统病理损伤的机制
Figure 1 Mechanisms of NO mediating pathological dam⁃
成，NO与之反应生成RNS，从而激发氧化/硝化/亚硝
化应激，进一步损伤线粒体。氧化应激损伤还会导致 ages of central nervous system
MPT，膜间隙正离子进入基质导致膜两侧离子梯度消 释放，刺激其囊泡性谷氨酸胞吐，使得谷氨酸释放
失，使得线粒体膜电位无法维持，氧化磷酸化解偶联， 增多。此外，NO 还通过抑制线粒体呼吸，使神经元
引起ATP消耗介导的细胞坏死 。另一方面MPT使 去极化，增加NMDAR对谷氨酸的敏感性 ［20］ 。因此，
［18］
得线粒体内部渗透压改变，线粒体肿胀导致膜破裂， NO 可促进谷氨酸释放增加，并通过线粒体呼吸抑
［19］
释放出膜间蛋白激活细胞凋亡途径 。 制导致神经元去极化，从而产生神经兴奋性毒性。
NO 可诱导神经兴奋性毒性，其机制也与线粒 同时谷氨酸介导的神经兴奋性毒性也会对线粒体
体呼吸抑制相关。神经兴奋性毒性由兴奋性神经 造成损伤 ［21］ 。在多种神经退行性疾病中均可见线
递质谷氨酸介导，谷氨酸过度释放导致 NMDAR 持 粒体损伤与神经兴奋性损伤的证据 。
［21］
续激活，使得Ca 内流增加，神经元细胞内Ca 超载， 2.2 神经发生抑制
2+
2+
从而激活下游细胞死亡信号通路，导致神经元细胞 神经发生是神经干细胞（neural stem cell，NSC）
死亡。而 NO 通过促进星形胶质细胞内储存的 Ca 2+ 增殖、分化、迁移形成新生神经元，以代替受损神经