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第44卷第8期
·1158 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年8月
元并维持神经元功能的过程。神经发生损伤加速 从而使 BDNF 分泌减少 ［32］ 。使用 NO 抑制剂可恢复
神经退行性疾病的发生，在 AD、PD、亨廷顿病等多 BDNF正常分泌，改善学习记忆功能 。
［30］
种神经退行性疾病中均可见神经元数量减少及功 2.5 铁稳态失衡
能异常 ［22］ 。NSC 增殖是神经发生的必要过程，不同 铁是脑中多种生理功能的关键辅助因子，细胞
NO 浓度水平调控 NSC 增殖。低浓度 NO 通过表皮 内铁稳态的改变会导致神经毒性 ［33］ 。许多神经精
生长因子（epidermal growth factor，EGF）下游信号通 神疾病常常伴有铁沉积的病理现象，包括 AD、PD、
路促进 NSC 增殖 ［23］ ，而病理性高浓度 NO 则表现出 肌萎缩性脊髓侧索硬化症等 ［34］ 。铁调节蛋白（iron⁃
抑制神经发生的作用。 regulatory protein，IRP）是一种 RNA 结合蛋白，通过
炎症刺激小胶质细胞产生的NO具有抗NSC增 与铁反应元件（iron⁃responsive element，IRE）结合，
殖的作用，可通过介导 EGF 受体硝化阻止 ERK/ 在转录后调节铁代谢基因表达。NO 可通过与 IRP
MAPK 途径介导的正常增殖信号转导，从而导致 中铁硫簇发生氧化还原反应调节 IRP⁃IRE 结合，从
NSC 增殖受阻 ［24］ 。在 C 型尼曼⁃匹克病小鼠中可见 而调节铁代谢相关蛋白的表达，影响细胞内铁稳
NSC 中 iNOS 表达升高，NO 通过激活糖原合成酶激 态 ［35］ 。NO还可通过S⁃亚硝基化铁代谢相关蛋白影
酶 3β和 Caspase⁃3 诱导细胞凋亡，抑制 NSC 自我更 响其功能，如对二价金属离子转运蛋白 1（divalent
新。NOS抑制剂可恢复NSC的自我更新能力，并部分 metal transporter 1，DMT1）进行 S⁃亚硝基化修饰，增
［35］
恢复 NSC 的分化能力，使神经元退化标志物 Fluoro 强其摄取铁的能力，导致细胞内铁沉积 。
［25］
Jade C染色阳性的退行性神经元数量减少 。
3 NO与神经精神疾病
在神经元和 NSC 中，nNOS 的细胞定位存在差
异，对神经发生的调控作用也不同。nNOS位于NSC 3.1 AD
的细胞核中，在神经元则主要分布于细胞质。NSC AD是一种神经退行性疾病，细胞外β⁃淀粉样蛋
中 nNOS 通过激活端粒酶刺激神经发生，而神经元 白（amyloid beta⁃protein，Aβ）沉积和细胞内 tau 蛋白
来源的 nNOS 产生的细胞外 NO 通过阻碍环磷腺苷 过度磷酸化形成的神经元纤维缠结（neurofibrillary
效应元件结合蛋白的激活，减少 nNOS 在 NSC 中的 tangle，NFT）是 AD 的两大典型病理学特征，可通过
表达，从而对神经发生产生负向调控作用 。 干扰突触信号传递和激活小胶质细胞引起局部炎
［23］
2.3 血脑屏障损伤 症反应，导致神经毒性 ［36-37］ 。
血⁃脑屏障的组成结构包括脑血管内皮细胞、周 病理性高浓度 NO 通过硝化/亚硝化应激参与
细胞、血管平滑肌细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞 AD 的发病。在 AD 模型中观察到 NOS 表达上调，
和基底膜 ［26］ 。血管内皮细胞之间的紧密连接形成 NO 生成增加 ［38-39］ 。与年龄匹配的对照组相比，AD
连续屏障，是血⁃脑屏障保护作用最重要的保障。 患者 NFT、tau 蛋白以及 Aβ硝化水平异常增高 ［39-41］ 。
NO具有血管舒张作用，因此病理性高浓度NO可导 Aβ被 NO 硝化后加速聚集沉积，并稳定毒性 Aβ低
致血⁃脑屏障破坏，增加血⁃脑屏障通透性 ［27］ ，使用 聚物、损害原纤维形成 ［42］ ，NOS 缺乏或使用 NOS 抑
［28］
NOS 抑制剂可以缓解血管舒张和血⁃脑屏障破坏 。 制剂后 Aβ沉积和认知功能障碍得到显著改善 ［39］ 。
血⁃脑屏障通透性增加使得炎症因子等有害物质通 AD 模型中 Aβ表达升高对 NO 生成增加具有促进
过，与脑中蛋白质、DNA等发生相互作用，导致病理 作用 ［43］ ，其机制为 Aβ刺激细胞内 Ca 水平升高和
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性沉积物形成和神经细胞死亡。某些情况下，血⁃脑 NMDAR 对兴奋性氨基酸的反应增强，从而诱导
屏障损伤还与脑水肿的发生相关 。 NOS 表达上调 ［44］ 。酪氨酸硝化可以改变 tau 蛋白的
［29］
2.4 脑源性神经营养因子（brain⁃derived neurotrophic 构象，促进 tau 蛋白聚集，其过程出现在成熟的 NFT
factor，BDNF）分泌减少 之前，可能为AD的早期事件 ［40］ 。除酪氨酸硝化外，
BDNF具有神经营养作用，与神经元增殖分化、 多种蛋白质的S⁃亚硝基化也会促进AD发生，如Aβ、
［45］
突触可塑性、LTP 以及学习和记忆等脑功能有密切 tau蛋白、淀粉样前体蛋白、早老素等 。
联系 ［30］ 。BDNF对神经系统具有营养、保护作用，多 一项研究表明，eNOS的过表达增加淀粉样前体
种神经精神疾病患者的BDNF水平降低 ［31］ 。研究表 蛋白、Aβ、p53、tau蛋白和过氧化物酶体增殖物激活
明，病理性高浓度 NO 可通过 NO/cGMP/PKG 信号通 受体δ和γ的水平，降低神经元标志物 Hu 蛋白、ATP
路下调 1，4，5⁃三磷酸肌醇敏感钙库中 Ca 的释放， 合成酶和乙酰胆碱转移酶的表达，提示NO参与AD
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