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第45卷第1期              许杨悦，马 佩，束永前. 抗体偶联药物在肺癌靶向治疗中的临床研究进展［J］.
                  2025年1月                      南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（1）：98-104                        · 99  ·


                不良反应进行综述。                                         ORR）高达 20%。另一项Ⅱ期临床研究纳入 18 例
                                                                  HER2 突变的晚期肺癌患者，其中约 50%此前接受
                1 ADC的结构与作用机制
                                                                  过来那替尼、阿法替尼或赫赛汀等治疗，给予这些
                    ADC 的结构包括 3 个关键部分：①抗体通常采                      患者 T⁃DM1。结果显示，患者接受 T⁃DM1 治疗后，
                用高特异性的人源化单克隆抗体，能够特异性识别                            ORR为44%，中位无进展生存期（median progression
                肿瘤表面抗原；②细胞毒性药物，这是发挥抗肿瘤                            free survival，mPFS）为 5 个月，进一步验证了 T⁃DM1
                疗效的关键部分，能够杀伤肿瘤细胞并抑制其生                             在 HER2 突变型 NSCLC 中的疗效        ［10］ 。然而，在另一
                长，常用的细胞毒性药物包括微管蛋白抑制剂、                             项 TRAEMOSⅡ期临床试验中，一项针对奥希替
                DNA 损伤剂和免疫调节剂等；③连接子，负责连接                          尼治疗后疾病进展的 HER2 过表达和/或扩增的
                抗体与细胞毒性药物，并根据其设计影响ADC的稳                           表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，
                定性和释放机制，分为可切割和不可切割两大类                    ［2-3］ 。  EGFR）突变型患者采用 T⁃DM1 联合奥希替尼方案
                    ADC 通过结合单克隆抗体的高特异性和细胞                         的研究，并未达到预期效果。治疗 12 周后，ORR 仅
                毒性药物的强效抗肿瘤作用，利用抗体，将细胞毒                            为 4%，mPFS 为 2.8 个月，导致该临床试验提前终
                性小分子药物精准地运输至肿瘤细胞，细胞膜将该                            止。尽管 T⁃DM1 与奥希替尼的联合治疗方案效果
                偶联物内化，并通过溶酶体裂解连接子，释放细胞                            不佳，在临床上并未达到预期结果，但可能存在其
                毒性药物，最终实现精准治疗。与常规治疗方法相                            他组合对部分患者有显著疗效。因此，对T⁃DM1的
                                                                                                       ［11］
                比，ADC 能够在保持抗肿瘤疗效的同时，减少对正                          联合治疗方案进行更深入地研究是必要的 。
                                                  ［4］
                常细胞的毒性，从而提高治疗的安全性 。                               2.1.2 德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T⁃DXd）
                                                                      T⁃DXd（DS⁃8201）由拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd、
                2 ADC治疗肺癌的临床研究
                                                                  曲妥珠单抗以及可切割的四肽连接子构成                        ［12］ 。
                2.1  人表皮生长因子受体（human epidermal growth             T⁃DXd 在 2022 年获得了美国食品与药物管理局
                factor receptor，HER）靶向药物                         （Food and Drug Administration，FDA）的批准，用于既
                    HER2 作为 HER 家族的成员，是一种跨膜糖蛋                     往接受过治疗的 HER2 突变转移性 NSCLC 患者，是
                白受体，参与肿瘤细胞生长、分化、迁移，是非小细                           首个被批准用于肺癌的ADC            ［13］ 。
                胞肺癌（non⁃small cell lung cancer，NSCLC）的驱动基             Li等 ［14］ 开展的DESTINY⁃Lung01研究对91例既
                因之一。其变异包括基因突变、扩增和过表达，发                            往治疗过的HER2过表达或突变的晚期NSCLC患者
                生率分别为2%~4%、3%和3% 。                                予以T⁃DXd 治疗，结果显示ORR 达到了55%，mPFS
                                          ［5］
                2.1.1 恩美曲妥珠单抗（trastuzumabemtansine，T⁃DM1）         为 8.2 个月，中位总生存期（median overall survival，
                    T⁃DM1 由曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀）、                mOS）更是达到了17.8个月。同时，该研究还指出治
                微管蛋白抑制剂恩美（emtansine）以及二者的连接                       疗过程中患者出现的治疗相关不良事件（treatment
                子组成   ［6-7］ 。它是中国首个获批的 ADC，标志着中                   related adverse event，TRAE），46%的患者出现3级及
                国肿瘤治疗领域新的里程碑，目前已被批准用于治                            以 上 TRAE，其 中 最 常 见 的 为 中 性 粒 细 胞 减 少
                疗接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅                            （19%）。值得一提的是，肺间质疾病引起的 5 级
                助治疗后，仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期                          TRAE，其病死率达到 26%，临床上需要严密关注。
                乳腺癌患者及不可切除局部晚期或转移性乳腺癌                             DESTINY⁃Lung02 研究进一步探索不同剂量 T⁃DXd
                患者 。                                              对HER2阳性NSCLC晚期患者的疗效和安全性，将患
                    ［8］
                    基于各临床试验结果，T⁃DM1 在 HER2 阳性乳                    者分为高剂量组（6.4 mg/kg）和低剂量组（5.6 mg/kg）。
                腺癌患者的治疗中已被证实具有显著疗效。随着                             研究发现高剂量组 ORR（53.8%）略低于低剂量组
                该药的广泛普及，研究人员也在积极探索其在其                            （42.9%）。此外，在高剂量组中，≥3 级 TRAE 的发
                他实体肿瘤中的治疗潜力，包括 NSCLC。2019 年，                      生率（58.0%）明显高于较低剂量组（31.7%），这为
                Peters 等 公布了对 T⁃DM1 治疗 HER2 阳性突变或                 T⁃DXd 剂量的选择提供了重要依据，同时也强调了
                       ［9］
                                                                                           ［15］
                过表达的NSCLC患者的临床研究成果。结果显示，                          药物在临床应用中的安全性 。
                T⁃DM1 有效抑制了 HER2 过表达（+++）肺癌患者恶                    2.2 HER3靶向药物
                性肿瘤的生长，客观缓解率（objective response rate，                 HER3 属于 HER 家族，在多种恶性肿瘤细胞中
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