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第45卷第1期 张宸恺，王壮志，李方晖. 运动通过调节心磷脂合成及重塑干预衰老相关疾病［J］.
2025年1月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（1）：71-81 · 73 ·

张。然而，当Ca 浓度超出正常范围时，会导致线粒 糖尿病及其并发症的风险。因此，补充心磷脂已被
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体氧化磷酸化和膜相关酶的活性显著下降，增加心 视为干预老年人肌肉质量减少的一种有效治疗策
脏骤停和心血管疾病的发病率 ［23-24］ 。在线粒体内，心 略 ［35-36］ 。
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磷脂通过调控线粒体Ca 统一转运体（mitochondrial 2.3 心磷脂在神经退行性疾病中的作用
calcium uniporter，MCU）来维持 Ca 平衡 ［25］ 。然而， 脂质组学的方法已经证明大脑内磷脂组成成
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在衰老、心肌梗死或氧化应激等病理状态下，心磷脂 分的改变与神经退行性疾病有关 ［37］ 。其中，心磷脂
发生氧化，导致 MCU 通道打开，失去其对 Ca 的调 的变化被认为是导致帕金森病（Parkinson’s dis⁃
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控，从而使线粒体 Ca 浓度升高，引起 Ca 过载 ［26］ 。 ease，PD）患者神经元损失的重要因素，并且还有可
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2+ 能在早期阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的
Ca 在线粒体内膜蓄积会导致琥珀酸脱氢酶亚基 A
（succinate dehydrogenase complex subunit A，SDHA） 发病机制中发挥作用 ［38］ 。研究表明，α⁃突触核蛋白
和 琥 珀 酸 脱 氢 酶 亚 基 B（succinate dehydrogenase （alpha⁃synuclein，α⁃syn）在线粒体上形成的淀粉样
complex subunit B，SDHB）与心磷脂解离，使电子偏移 聚集体是PD及其他路易体疾病的一个重要机制 ［39］ 。
传递路径并与氧分子结合，导致ROS进一步增加 ［27］ 。 α⁃syn聚集体触发了线粒体上己糖激酶Ⅰ的释放，导
线粒体在 Ca 和 ROS 的共同压力下，其内膜通透性 致蛋白酶体活性下降、ROS 水平增加及细胞死亡，
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会发生转变，使线粒体离子稳态丧失、基质肿胀和 并伴随线粒体细胞色素 C（cytochrome C，Cyto⁃C）释
外膜破裂，导致心肌电生理和机械异常，最终影响 放及 caspase⁃9 和 caspase⁃3 活性升高 ［40］ 。而位于线
心肌细胞的收缩和舒张功能 ［24，28］ 。目前已经发现， 粒体外膜的心磷脂可以与α⁃syn和Cyto⁃C结合，阻止
心磷脂缺乏导致的Ca 过载和氧化应激是扩张型心 Cyto⁃C释放，从而抑制神经细胞凋亡 ［41］ 。然而，在衰
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肌病伴共济失调（dilated cardiomyopathy with ataxia， 老和 PD 患者中，ALCAT1 的表达上升，诱导心磷脂
DCMA）发病的关键因素之一 ［29］ 。特别是在老年人 发生氧化，使心磷脂无法锚定α⁃syn 和 Cyto⁃C，加速
群中，心脏内心磷脂容易发生氧化修饰，尤其是 α⁃syn 在神经细胞内聚集，增加细胞毒性。此外，在
C18：2 脂肪酸残基的氧化，这种氧化修饰进一步加 肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，
剧了Ca 失衡和氧化应激，显著增加了DCMA的风险。 ALS）患者中也发现α⁃syn 在杏仁核中表达增加，并
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2.2 心磷脂减少对线粒体蛋白质输入和肌肉质量 与 Tau 蛋白共存 ［42］ 。心磷脂减少可能是 PD 和 ALS
的影响 共同病理特征的关键驱动因素，这种共同病理特征
线粒体内大约含有 1 500 种蛋白质，这些蛋白 表现为α⁃syn蛋白表达增加，提示这种蛋白质在神经
质相互协同促进葡萄糖和脂肪酸的摄取，从而产生 退行性疾病中可能与其他蛋白质发生交互作用。而
足够的 ATP 以满足肌肉活动的能量需求。然而， 敲除ALCAT1基因或药理性抑制ALCAT1 可预防线
mtDNA仅编码13种蛋白质，线粒体内部的大部分蛋 粒体功能失调导致的神经毒性、细胞凋亡和运动障
白质由细胞核编码并通过特定的转运系统输入线粒 碍 ［43］ 。心磷脂中高度的组织特异性脂酰链构成使
体中。这个转运系统涉及多个步骤，并通过蛋白转 其成为多种神经疾病的生物标志物，也为对抗衰老
位酶复合物控制蛋白质的识别、转运和组装 ［30］ 。然 的药理学策略提供了潜在靶点。未来研究应重点
而，心磷脂含量的减少会导致蛋白转位酶复合物 关注大脑中心磷脂表达与衰老相关神经退行性疾
（如 Tim23 复合体和 Tim50 复合体）功能损害，进而 病的关系。
影响线粒体蛋白质的输入效率。特别是，心磷脂对 2.4 心磷脂对脂肪代谢的影响
Tim50的结合能力减弱，导致无法有效调控Tim23通 研究表明，相比皮下脂肪，内脏脂肪中的线粒
道的打开与关闭，进而影响蛋白质的跨膜运输 ［31］ 。 体密度和氧化磷酸化活性更高，这可能是由于内脏
此外，心磷脂减少不仅会影响线粒体内膜中ATP合 脂肪对线粒体底物的高度敏感性，导致其生物能量
成酶复合体和电子传递链组成蛋白的含量，还会使 学性能更为优越 ［44］ 。研究发现，脂质组成对维持脂
线粒体内膜结构紊乱，导致线粒体能量转换效率下降 肪组织线粒体功能至关重要。然而，衰老显著改变
和线粒体电势丢失，最终造成线粒体功能下降 ［32-33］ 。 了线粒体中磷脂酰胆碱/磷脂酰乙醇胺的比值和亚
这种由线粒体质量控制途径衰退导致的线粒体功 油酸的含量。生化分析显示，衰老造成大鼠脂肪细
能障碍是肌肉退化的主要机制 ［34］ 。在老年人群中， 胞中 ALCAT1 水平升高，而线粒体 CLS 含量下降。
肌肉质量减少通常会导致全身代谢状况恶化，增加 这些变化表明，衰老可能导致脂肪组织中磷脂水平