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第45卷第1期
               · 72  ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年1月


              论基础和科学依据。                                         ATP）、线粒体动力学、自噬、凋亡等           ［12-14］ ，此外，TLCL在
                                                                维持线粒体膜结构稳定性方面也发挥重要作用                       ［15］ 。
              1 心磷脂生物合成及重塑的过程
                                                                因此，在心脏和骨骼肌等高氧化需求的组织中，线
                                                                                                  ［13］
              1.1  心磷脂合成与重塑                                     粒体功能更易受TAZ功能缺失的影响 。
                  心磷脂是一类重要的脂质分子，广泛存在于线                          1.2  衰老对心磷脂重塑酶的影响
              粒体内膜中。心磷脂合成是生物体内一个复杂的                                  心磷脂是一种锥形脂质，主要集中于线粒体嵴
              生物化学过程，涉及多个步骤且在高等真核生物中                            的弯曲部位，其独特的结构有助于缓解膜曲率压
              高度保守 。磷脂酸转化为胞苷二磷酸二酰甘油                             力。在年轻细胞中，线粒体内膜具备较大的膜曲率
                      ［5］
             （cytidine diphosphate⁃diacylglycerol，CDP⁃DAG）是心    和有序的动力学特性，为TAZ有效转移亚油酸提供

              磷脂合成的第一步反应，这一步骤是通过CDP⁃DAG                         了理想环境      ［16］ 。在这种条件下，含有亚油酸的心磷
              合酶（CDP⁃DAG synthase，CDS）实现的。随后磷脂                  脂能够稳定结合线粒体蛋白，参与调节线粒体功能
              酰甘油磷酸合酶催化磷脂酰基团从 CDP⁃DAG 转移                        和能量代谢      ［17］ 。然而，衰老过程中，心磷脂的氧化

              到甘油⁃3⁃磷酸，产生磷脂酰甘油磷酸（phosphatidyl⁃                  导致线粒体膜结构变化，使TAZ无法有效转移亚油
              glycerophosphate，PGP）。接着 PGP 在 PGP 磷酸酶的           酸等多不饱和脂肪酸至心磷脂，进而引发电子传递

              催化下，PGP 脱去磷酸形成磷脂酰甘油（phosphati⁃                    和能量生成障碍        ［18］ 。此外，TAZ 活性的减弱不仅影
              dylglycerol，PG）。最后，心磷脂合成酶（cardiolipin             响心磷脂重塑，还伴随 ALCAT1 水平的上升。尽管
              synthase，CLS）将 CDP⁃DAG 上的 1 个磷脂酰基团转               ALCAT1 参与心磷脂修饰，但其重塑过程缺乏特异
              移到 PG 中，从而合成心磷脂           ［6-7］ 。在经历上述反应          性，导致生成的心磷脂更易氧化。ALCAT1 的过度
              后，心磷脂含有4条脂肪酰基链，称为前体心磷脂。                           表达增加了线粒体膜的脆弱性，破坏膜的结构和功
                  前体心磷脂主要含有饱和脂肪酸，并不能充分                          能，导致膜通透性增强、电子传递链复合物功能受
              发挥其生理功能，因此需要通过重塑过程将其替换                            损，最终引发线粒体功能障碍、氧化应激增加和胰
              为不饱和脂肪酸。目前已知有3种酶参与这种重塑                            岛素抵抗     ［19］ 。衰老时，TAZ 和 ALCAT1 的失衡还会
              过程，包括单溶血心磷脂酰转移酶 1（monolyso⁃car⁃                   影响线粒体动态平衡，损害其分裂与融合功能，进
              diolipin acyltransferase 1，MLCLAT1）、酰基辅酶 A：       一步加剧线粒体碎片化            ［20］ 。这种结构性损伤使线
              溶血心磷脂酰基转移酶 1（acyl⁃Coa：lysocardiolipin             粒体功能难以恢复，进一步降低其呼吸效率和能量
              acyltransferase 1，ALCAT1）和磷脂⁃溶血磷脂转酰酶              生成能力。此外，线粒体抗氧化机制减弱，ROS 积
              Tafazzin（TAZ）。MLCLAT1 与人三功能蛋白的α⁃亚                 累加剧心磷脂氧化损伤，形成恶性循环                   ［21-22］ 。这表
              基 C 端同源，它可以将脂酰基（如亚麻油酰基、棕榈                         明 ALCAT1 含量不仅反映细胞整体健康状况，也可
              酰基、硬脂酰基等）添加到单溶血心磷脂的羟基位                            作为衡量衰老程度的潜在生物标志物。
                                ［8］
              点，促进心磷脂重塑 。此外，ALCAT1 也展现出转
                                                                2 心磷脂合成重塑介导衰老相关疾病发生
              酰基的作用，可以将脂肪酸长链二十二碳六烯酸链
             （C22：6）转移到心磷脂酰基侧链上。心磷脂含有过                               衰老导致心磷脂含量减少，其机制是线粒体
              多的C22：6脂肪酸会增加线粒体活性氧（reactive ox⁃                  内膜结构变化、氧化应激增加、TAZ 活性下降及
              ygen species，ROS）含量，导致氧化应激和线粒体                    ALCAT1 水平上升的共同作用。这一变化与心肌
              DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）释放，进而影响线              病、肌少症、神经退行性疾病和脂肪代谢紊乱等多
                      ［9］
              粒体功能 。                                            种衰老相关疾病密切相关。在这些疾病中，心磷脂
                  尽管 MLCLAT1 和 ALCAT1 对心磷脂的影响已                  异常不仅损害线粒体的能量代谢，还破坏了其与特
              经初步得到证实，但它们的底物特异性和实际功能                            定蛋白的相互作用，加速细胞损伤和器官功能退
              仍有待确定。目前普遍认为 TAZ 是决定心磷脂重                          化。因此，深入研究心磷脂的代谢与调控机制对预
              塑的关键酶     ［10］ 。TAZ可以通过其催化的脂肪酸交换                  防和干预衰老相关疾病至关重要。
              反应将其他类型的脂肪酸链替换为亚油酸链，促进                            2.1  心磷脂减少对心肌钙离子（Ca ）调控和病理状
                                                                                                2+
              四亚油酰心磷脂（tetra⁃linoleoyl cardiolipin，TLCL）的        态的影响
              生成 ，这种类型的心磷脂参与绝大多数线粒体生理                                Ca 是刺激心脏收缩的重要介质，在每个心动
                  ［11］
                                                                       2+
              活动，包括生产三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，              周期中，Ca 浓度的波动促使心肌细胞收缩和舒
                                                                           2 +
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