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第45卷第1期
               · 74  ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年1月


              的整体降低，从而影响线粒体功能                 ［45］ 。具体表现        通过调节 MGST1 的活性来影响细胞的抗氧化防御
              为，衰老导致脂肪组织中线粒体解偶联水平降低，                            机制  ［54］ 。因此，深入研究心磷脂与抗氧化防御机制
              膜流动性减弱，进而抑制了脂肪酸的氧化和脂质代                            的关系，也有望揭示新的细胞保护机制，进一步推
              谢。这些代谢功能的改变可能会导致脂质、二酰甘                            动生物医学研究的发展。
              油和自由胆固醇的堆积，进而引发细胞内的代谢紊                            2.6  靶向心磷脂治疗衰老相关疾病的策略
              乱。这些变化增加了发生慢性疾病的风险，如 2 型                               心磷脂在维持线粒体结构、促进 ATP 合成、调
              糖尿病和心血管疾病          ［46-47］ 。这些疾病会促进心磷脂            控Ca 平衡以及参与线粒体自噬等方面发挥着不可
                                                                     2+
              暴露在线粒体外膜中，从而激活 NF⁃κB 信号通路，                        或缺的作用，其含量的减少或组分的变化会导致线
              增强巨噬细胞和 T 细胞的活性。同时，心磷脂能够                          粒体功能障碍，进而引发多种衰老相关疾病（图1）。
              招募 NLRP3 炎症小体，并与自噬相关蛋白 LC3 和                      因此，维持和恢复心磷脂的正常水平对预防和治疗
              BNIP3相互作用，促进自噬体的形成和成熟                 ［21］ ，这些    相关疾病至关重要。事实上，目前已经开发出多种
              自噬体将受损的蛋白质和细胞器运送至溶酶体进                             靶向心磷脂的化合物，如SS⁃31和MitoQ。这些化合
              行降解，从而抑制由慢性炎症引起的脂肪细胞炎症                            物主要通过促进氧化磷酸化和恢复线粒体的生物
              反应，缓解相关的病理性衰老             ［48］ 。通过增加心磷脂           能量学过程来发挥作用，并在心血管疾病（如缺血
              水平或使用心磷脂衍生物，可以有效改善脂肪组织                            再灌注损伤）和神经退行性疾病（如 AD）的治疗中
              的炎症水平。                                            显示出显著潜力        ［55-57］ 。此外，定期运动能够促进线
              2.5 心磷脂在肝细胞能量代谢和铁死亡中的作用                           粒体的生物合成，改善线粒体功能，增加心磷脂的
                  正常的肝细胞生理过程依赖线粒体提供的能                           合成和重塑。这不仅有助于维持心肌细胞和骨骼
              量，因此线粒体功能状态在维持肝细胞生理功能中                            肌细胞的健康，还能减缓因衰老引起的肌肉质量减
              发挥关键作用       ［49］ 。铁离子在调节线粒体产生 ATP                少和线粒体功能下降，从而提高老年人的整体健康
              的过程中起着关键作用。铁离子通过与蛋白质中                             水平  ［58］ 。与其他治疗方法相比，运动在提高心磷脂
              的半胱氨酸残基结合，在关键酶铁硫簇组装蛋白 U                           含量和预防衰老相关疾病方面的作用似乎更为明
             （iron⁃sulfur cluster assembly protein U，ISU）1 的催化  显。因此，未来需要进一步研究运动对心磷脂合成
              下形成铁硫簇，铁硫簇能在不同的氧化态之间快速                            的促进作用及其在预防和缓解衰老相关疾病中的
              转换，从而提高电子传递效率             ［50］ 。在心磷脂缺失的           潜力。
              酵母突变体中，心磷脂的缺失抑制了 ISU 蛋白的转
                                                                3 运动对心磷脂合成重塑的调控作用
              录，破坏了铁硫簇的生物合成，导致铁摄取基因表
              达升高及对铁和过氧化氢的敏感性增加。这表明                                  运动对心磷脂合成的调控过程依赖多个关键
              心磷脂在铁硫簇合成中具有重要作用                   ［51］ 。在肝脏      核受体的激活，如PPARα和ERRα等，它们在能量代
              中，游离的铁离子通过芬顿反应产生过量的 ROS，                          谢及心磷脂合成中发挥重要作用。特别地，过氧化
              增加氧化损伤，引起大量脂质过氧化，导致调控性                            物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator⁃acti⁃
              细胞坏死，也称铁死亡          ［52］ 。目前干预铁死亡的方法              vated receptor，PPAR）家族中的PPARα，在调节线粒
              是补充抗氧化剂。谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸和                            体能量代谢和合成中发挥核心作用。研究显示，运
              甘氨酸组成，是细胞内重要的抗氧化剂，在维持真                            动训练能增加衰老大鼠组织中PPARα的表达，促进
              核生物线粒体内的氧化还原平衡中发挥着关键作                             高氧化需求器官如骨骼肌、心脏和肝脏中 mtDNA、
              用。在缺失心磷脂的细胞中，谷氨酸和半胱氨酸水                            柠檬酸合酶和线粒体脂肪酸氧化酶基因的表达                     ［59-61］ 。
              平下降，使得细胞对铁离子和过氧化氢敏感。体外                            此外，在喂养含PPARα激活剂clofibrate 的小鼠心脏
              补充谷氨酸和半胱氨酸能够恢复心磷脂缺失细胞                             中，磷脂酶 A2（phospholipase A2，PLA2）、磷脂酰甘
              的谷胱甘肽含量。但通过过表达 YAP1（谷胱甘肽                          油 磷 酸 酯（phosphatidylglycerol phosphate，PGP）和
              生物合成酶的激活剂）却未能达到这一效果                    ［53］ 。这    CDS2的活性及其mRNA水平显著升高。相比之下，
              表明心磷脂在调节细胞内谷胱甘肽代谢中发挥关                             PPARα敲除小鼠中这些酶的活性和 mRNA 水平保
              键作用。此外，有研究发现心磷脂可以增加膜结合                            持不变   ［62］ 。上述数据显示，PPARα激活通过调节关

              谷胱甘肽转移酶 1（membrane⁃associated glutathione         键酶的表达间接促进了心磷脂的合成。
              S⁃transferase 1，MGST1）的活性，这表明心磷脂可能                     雌激素相关受体（estrogen⁃related receptor，ERR）
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