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第45卷第10期                    吴佳懿，朱春富，徐克群. 乳酸代谢在胰腺癌中的研究进展［J］.
                 2025年10月                    南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（10）：1513-1520                      ·1517 ·


                足。这也是胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adeno⁃              损伤。HIF⁃1α在酸性环境中稳定表达，可上调糖酵
                carcinoma，PDAC）的乳酸酸中毒会削弱吉西他滨                      解酶和谷胱甘肽的合成，帮助清除辐射生成的
               （gemcitabine）和多柔比星（doxorubicin）等药物的细               ROS，减少 DNA 损伤     ［42］ 。Yang 等 ［44］ 发现，接受放射
                胞毒性原因之一，从而赋予癌细胞存活优势                    ［40］ 。同    治疗的 PDAC 细胞会释放过量乳酸，乳酸通过激活
                时，酸性环境往往伴随肿瘤细胞增殖减缓，转入一                            乳酸受体 GPR81 及其下游的 mTOR/HIF⁃1α/STAT3
                种休眠或缺氧耐受状态，使细胞对以增殖为靶点的                            信号通路来激活髓源性抑制细胞（myeloid⁃derived
                化疗药更不敏感 。                                         suppressor cell，MDSC），从而营造出一个强烈的免
                              ［41］
                    乳酸可为肿瘤细胞提供替代的代谢途径，以抵                          疫抑制环境，保护肿瘤免受放疗伤害。阻断乳酸信
                消药物引发的应激反应。研究表明，在对吉西他滨                            号通路可以削弱 MDSC 介导的免疫抑制，并改善放
                耐药的 PDAC 细胞中，糖酵解水平显著增强。这一                         疗反应。
                代谢重编程过程促使细胞产生更多乳酸和磷酸化                                 乳酸在胰腺癌耐药性形成中具有核心地位。

                的 NADPH，从而有效中和活性氧（reactive oxygen                 它通过营造酸性微环境、重塑代谢途径、激活生存
                species，ROS）和吉西他滨引发的细胞毒性反应，最                      信号通路，以及增强肿瘤免疫逃逸能力，系统性地
                终帮助癌细胞逃避药物杀伤，获得耐药性                   ［42］ 。乳酸     削弱化疗与放疗的效果。乳酸不仅直接赋予癌细
                在肿瘤细胞中还可以激活多种促存活信号通路。                             胞抵抗应激的能力，还通过与肿瘤基质细胞互作，
                其中，肿瘤基质与乳酸的信号互作被发现能够驱动                            间接促成耐药表型的维持。这些发现强调，干预乳

                ERK 通路的激活，进而诱导化疗耐药。Amrutkar                       酸代谢或其信号轴，可能为提升胰腺癌治疗敏感性
                等 ［43］ 研究表明，胰腺星状细胞（pancreatic stellate            提供新的突破口。
                cell，PSC）分泌的因子可显著激活胰腺癌细胞的
                                                                  3  临床研究进展：乳酸相关标志物与靶向治疗
                ERK 信号通路，并上调关键糖酵解分子 PKM2、
                LDHA 和 MCT4 的表达与磷酸化，增强乳酸生成与                       3.1  乳酸相关生物标志物在诊断和预后中的作用
                排出，导致细胞外乳酸浓度升高，从而增强对化疗                                乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）是糖
                药物吉西他滨的耐受性。通过抑制LDHA表达或使                           酵解通路的关键酶，血清LDH反映全身肿瘤乳酸代
                用 LDHA 抑制剂阻断糖酵解通路，可有效恢复癌细                         谢程度，研究发现高LDH水平与肿瘤的侵袭性增强
                胞对吉西他滨的敏感性；同样，抑制MCT4介导的乳                          及预后不良相关。一项涵盖18项研究（共3 345例患
                酸输出也能逆转由PSC诱导的耐药表型。这些结果                           者）的分析发现，治疗前血清LDH水平较高的患者，
                进一步验证了乳酸在肿瘤基质调控耐药过程中的                             其总体生存率显著较低（合并风险比约为 1.57） 。
                                                                                                             ［45］
                作用。                                               一项针对晚期胰腺导管腺癌的回顾分析显示，LDH
                    胰腺癌中的癌相关成纤维细胞（cancer⁃associat⁃                水平较低的患者生存期明显更长，而LDH水平较高
                ed fibroblast，CAF）会摄取肿瘤来源的乳酸，并分泌                  则是生存期较短的独立不良预后因子                   ［46］ 。这些研
                如IL⁃6等免疫抑制因子，进一步加剧免疫逃逸。在                          究结果表明血清 LDH 是评估胰腺癌患者预后的一
                一个 CAF 丰富的 PDAC 模型中，使用 FX11 抑制                    个重要且有价值的生物标志物。
                LDHA 不仅减缓了肿瘤生长，还恢复了抗肿瘤免疫                              除了LDH，总体乳酸水平本身也可能具有临床
                力，提高了细胞毒性 T 细胞的活性。CAF 还会分泌                        意义。癌症末期患者常出现高乳酸血症，提示乳酸
                胶原等形成致密基质，物理上阻碍药物渗透，从而                            升高往往预示疾病进展和预后不良                 ［47］ 。然而，由于
                间接地降低治疗效果。乳酸积累赋予胰腺癌细胞                             乳酸易受缺氧、感染等因素影响，其作为独立标志
                和其微环境多层次的耐药优势，这些发现强调了靶                            物的特异性有限。目前更倾向于将乳酸或 LDH 与
                向乳酸代谢可能破解胰腺癌耐药的潜在价值 。                             其他标志物组合，提高诊断准确性。例如，有研究
                                                       ［22］
                    乳酸代谢丰富是PDAC对放射治疗产生耐药性                         提出联合血清 LDH 与 CA19⁃9 等肿瘤标志物，可提
                的又一重要原因。在缺氧和酸性环境下，电离辐射                            升胰腺癌诊断的灵敏度。在一项研究中，LDH、
                的效果会降低，而这正是乳酸最容易积聚的条件。                            CA19⁃9和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）
                乳酸通过细胞本身和免疫介导的双重机制促成了                             联合检测胰腺癌的灵敏度达到了 87.6%，高于仅用
                放疗耐药性。在细胞内部，产生乳酸的癌细胞会激                            CA19⁃9 时（约78%），特异性最高可达96.7%。这种

                活HIF⁃1α和抗氧化系统，从而减轻辐射诱导的DNA                        多标志物联合检测策略有助于疾病的早期诊断和
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