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第45卷第10期
               ·1514 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年10月


              长、转移、免疫逃逸及耐药中发挥关键作用                    ［5-6］ 。此   并且与胰腺癌的发生和进展密切相关。近期研究
              外，乳酸代谢通路的异常与胰腺癌患者的不良预后                            进一步探讨和阐释了肿瘤微环境中的复杂代谢变
                                        ［7］
              密切相关，是潜在的治疗靶点 。                                   化及其模式，并将研究重点转向了糖酵解的最终产
                  针对乳酸代谢的干预策略受到广泛关注。抑                           物——乳酸。乳酸而非丙酮酸才是三羧酸循环中
              制乳酸生成或排出可降低肿瘤生长和耐药性，如乳                            的主要代谢物，乳酸在能量利用方面的重要性得到
              酸脱氢酶 A（lactate dehydrogenase A，LDHA）抑制剂           进一步强调      ［18］ 。胰腺癌细胞通过上调葡萄糖摄取
              和 单 羧 酸 转 运 蛋 白（monocarboxylate transporter，      和糖酵解的关键酶（如HK2、PKM2等），在有氧情况
                                              ［8］
              MCT）抑制剂的研究取得了初步进展 。此外，乳酸                          下过度产生乳酸        ［19］ 。LDHA 是乳酸产生的限速酶，
              还能通过调节免疫细胞功能促进肿瘤免疫逃逸，例                            在胰腺癌中高表达，其活性直接影响乳酸水平。葡
              如乳酸通过酸化肿瘤微环境抑制 T 细胞活化，从而                          萄糖经过糖酵解生成的丙酮酸大部分被LDHA还原
                                 ［9］
              降低抗肿瘤免疫应答 。Chen 等             ［10］ 研究指出，乳酸        为乳酸，同时再生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotin⁃
              的作用不仅限于代谢，还涉及表观遗传修饰。乳酸                            amide adenine dinucleotide，NAD），以维持高通量的
                                                                          ［20］
              诱导的乳酰化在癌细胞转录调控中发挥关键作用，                            糖酵解循环 。
              乳酸可以通过乳酰化修饰影响肿瘤细胞和免疫细                                  胰腺癌细胞还常伴随谷氨酰胺的代谢重编程，
              胞的相互作用，进而影响肿瘤进展和治疗响应。                             例如通过转氨酶途径将谷氨酰胺转化为丙酮酸，再
                  乳酸及其相关的代谢通路和表观遗传修饰已                           由LDHA还原成乳酸。这些代谢途径由缺氧诱导因
              成为胰腺癌研究的热点。针对乳酸代谢的干预策                             子⁃1α（hypoxia inducible factor⁃1α，HIF⁃1α）、c⁃Myc
                                               ［11］
              略或将成为改善胰腺癌治疗的新方向 。                                等肿瘤因子调控，它们上调葡萄糖转运体1（glucose
                                                                transporter type 1，GLUT1）、糖酵解酶、LDHA 以及
              1  胰腺癌乳酸代谢的分子机制
                                                                MCT 等基因的表达（图 1）。乳酸一旦生成，主要依
              1.1  乳酸的产生与代谢通路                                   赖 MCT4 将其排出细胞，伴随质子共输送导致肿瘤
                  目前肿瘤细胞中糖酵解增强的具体机制尚未                           局部酸化。在肿瘤有氧区域或基质细胞上常高表
              被全面阐明，但已有研究证明，癌细胞会受到致癌                            达MCT1，用于摄取环境中的乳酸。这种由MCT4排
              基因（如c⁃Myc）的诱导，促进糖酵解代谢，从而加速                        出乳酸、MCT1 摄入乳酸的“乳酸穿梭”在胰腺癌肿
              细胞增殖    ［12-13］ 。胰腺癌是一种糖酵解活性极高的肿                  瘤微环境中广泛存在，促进了肿瘤细胞与基质细胞
              瘤类型   ［14］ ，并且已经发现其代谢重编程与多个突变                     之间的代谢合作，不仅有助于维持癌细胞的存活和
              的代谢基因有关。例如，表观遗传因子蛋白精氨酸                            增殖，还进一步促进肿瘤的侵袭和耐药性                   ［21-22］ 。
              甲基转移酶 5（protein arginine methyltransferase 5，     1.2  乳酸与其他代谢通路的交互作用
              PRMT5）通过表观遗传方式抑制肿瘤抑制因子                                 乳酸代谢在胰腺癌中与多种信号和代谢通路
              F⁃box/WD 重复蛋白（7FBW7）的表达，导致c⁃Myc上                  相互作用，它既是能量底物又为信号分子。有研究
              调，进而增强胰腺癌细胞的有氧糖酵解和增殖能                             表明，缺氧区肿瘤细胞产生的乳酸可被邻近有氧区
              力 ［15］ 。此外，抑制因子如同源域相互作用蛋白激酶                       的癌细胞或成纤维细胞摄取，转化为丙酮酸进入线
             （homeodomain interacting protein kinase，HIPK）也被    粒体氧化，从而在葡萄糖匮乏时提供替代能量来
              发现与不良临床预后相关。研究发现，HIPK通过抑                          源。这种代谢共生现象在胰腺癌肿瘤中普遍存在，
                                                                                                        ［23］
              制细胞外信号调节激酶（extracellular signal⁃regulated         有助于肿瘤细胞群体的整体存活和生长平衡 。
              kinase，ERK）⁃c⁃Myc 轴，降低 c⁃Myc 蛋白的水平，                    其次，乳酸通过调节细胞内的 NAD 氧化态/还
              并下调 c⁃Myc 作用的糖酵解基因的表达，从而抑制                        原态（NAD /NADH 比值）和单磷酸腺苷（adenosine
                                                                          +
              胰腺癌的增殖       ［16］ 。与蛋氨酸和腺嘌呤再利用相关                  monophosphate，AMP）活化的蛋白激酶（AMPK）通路

              的关键酶甲基硫腺苷磷酸化酶（methylthioadenosine                 影响下游信号。高乳酸水平往往意味着细胞高糖
              phosphorylase，MTAP）在 20%~30%的胰腺癌中存在               酵解代谢状态，伴随着ATP的充足和AMPK失活，进
              缺失。这种基因缺失介导的代谢重编程会增强糖                             而解除了对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian
              酵解并促进胰腺癌细胞中嘌呤的从头合成，最终导                            target of rapamycin，mTOR）通路的抑制并促进蛋白
              致胰腺癌患者的预后较差 。                                     和核苷酸的合成。Cheng 等          ［24］ 在胰腺癌中证实，过
                                     ［17］
                  糖酵解上调在代谢重编程中扮演的重要角色，                          度表达的 LDHA 导致细胞磷酸化 AMPK 显著降低、
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