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第45卷第10期
               ·1516 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年10月


              利于肿瘤生长的微环境，推动肿瘤的进展                   ［28］ 。组蛋     应 T 细胞。此外，乳酸还能通过上调 FoxP3 的表达
              白乳酰化还被证明能激活某些基质降解酶（如                              来增强Treg的稳定性和抑制能力。FoxP3是Treg调
                                                         ［29］
              MMP）的表达，促进肿瘤细胞的侵袭和远处转移 。                          节免疫反应的关键转录因子，它的提升让Treg的免
              无论从代谢供能还是信号调控层面，乳酸都显著推                            疫抑制作用更加强大。这些 Treg 会分泌免疫抑制
              动胰腺癌细胞的增殖和侵袭能力。                                   因子，如 IL⁃10 和转化生长因子（transforming growth
                                                                factor，TGF）⁃β，进一步抑制效应 T 细胞的激活和增
              2  乳酸在胰腺癌免疫调节和耐药性中的作用
                                                                殖，削弱抗肿瘤免疫反应。并且，乳酸还能促使Treg
              2.1  乳酸对肿瘤免疫微环境的影响                                进行代谢重编程，让它们能在营养匮乏、酸性的肿
                  乳酸大量产生并积累，重塑肿瘤微环境，促进                          瘤微环境中更好地生存，甚至比抗肿瘤免疫细胞更
              肿瘤的发生和进展         ［30］ 。由于乳酸在细胞质内生成，               具生存优势。Treg 的大量扩增和持续活跃，会帮助
              细胞会将其排出胞外，以维持细胞内稳态并确保存                            肿瘤逃避免疫系统的监视，最终形成一个有利于肿
                                                                                   ［35］
              活。局部高浓度的乳酸所导致的酸性肿瘤微环境                             瘤生长和转移的环境 。
              已被证实能够促进免疫抑制，并增强肿瘤细胞的侵                                 乳酸会损害树突状细胞的成熟和抗原提呈能力，
              袭性和转移能力。肿瘤组织活检中检测到的高乳                             进一步导致细CD8 T细胞无法有效激活，从而减弱
                                                                                 +
                                                                              ［36］
              酸浓度与肿瘤转移及不良临床结局密切相关                      ［31-32］ 。  肿瘤的免疫反应 。同时，乳酸通过下调NF⁃κB信号
              此外，乳酸在肿瘤免疫微环境中的调控也是促进肿                            通路减少促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子（tumor
              瘤进展的重要机制。肿瘤微环境中的乳酸可以抑                             necrosis factor，TNF）、IL⁃1β的分泌，降低一氧化氮
              制免疫功能，并通过诱导、招募和调节免疫抑制细                           （nitric oxide，NO）产生，削弱巨噬细胞对肿瘤细胞的
                            ［33］
              胞促进肿瘤生长 。                                         毒性作用。而在促进 M2 型肿瘤相关巨噬细胞
                  在肿瘤免疫微环境中，乳酸水平的升高会直接                         （tumor⁃associated macrophage，TAM）方面，乳酸增强
              抑制多种免疫细胞的抗肿瘤活性，从而产生强烈的                            M2 型标志物，如 ARG1、VEGFA 和 IL⁃10 的表达，提
              免疫抑制效应。CD4 T辅助细胞的增殖受到抑制，                          高促血管生成因子（VEGF、TGF⁃β）的分泌，并上调
                                 +
              向效应亚群的分化减少，导致协调抗肿瘤免疫反应                            PD⁃L1 表达，使肿瘤得以逃避免疫监视。乳酸通过
              所必需的细胞因子产生减少。同样，CD8 细胞毒性                          激活 HIF⁃1α、mTOR、Hedgehog 等信号通路，进一步
                                                   +
              T 淋巴细胞的活性下降，其识别和破坏癌细胞的能                           加强 M2 型 TAM 的促肿瘤作用。其结果是，M2 型
              力减弱，并且由于乳酸诱导的代谢限制，细胞毒性                            TAM促进免疫抑制，减少抗肿瘤T细胞活性，并通过
              功能受损，导致干扰素⁃γ（interferon⁃γ，IFN⁃γ）的分                趋化因子配体20分泌招募Treg，进一步削弱机体免
              泌减少。自然杀伤（natural killer，NK）细胞主要负                  疫防御能力。并且，M2型TAM分泌VEGF等因子促
              责识别和清除缺乏主要组织相容性复合体（major                          进血管新生，然而，这些新生血管通常结构异常，通
              histocompatibility complex，MHC）表达的肿瘤细胞。           透性高，反而加剧肿瘤的低氧环境。在侵袭和转移
              然而，在高乳酸水平下，其脱颗粒过程受抑制，穿孔                           方面，M2 型 TAM 分泌 MMP，重塑细胞外基质，促进
              素和颗粒酶的产生减少，最终削弱其杀伤肿瘤细胞                            癌细胞的迁移，同时TAM 分泌的生长因子（TGF⁃β、
              的能力。此外，自然杀伤 T 细胞（NKT 细胞）作为连                       VEGF）还能增强 EMT，加速癌细胞的侵袭和转移。
              接先天免疫和适应性免疫的重要桥梁，通常通过分                            因此，乳酸不仅促进TAM向M2型极化，还通过免疫
              泌IFN⁃γ和白细胞介素（interleukin，IL）⁃4来调节免疫               抑制、血管生成和细胞外基质重塑，进一步加速肿
              反应。然而，在高乳酸环境中，NKT 细胞功能逐渐                          瘤进展   ［37］ 。总之，乳酸通过多方面抑制肿瘤免疫微
              衰竭，进一步促进了肿瘤的免疫逃逸。这种对免                             环境，帮助胰腺癌细胞逃逸机体的免疫监视。
              疫细胞功能的集体抑制促进了高度免疫抑制的肿                             2.2  乳酸介导胰腺癌的治疗耐药性
              瘤微环境，使癌细胞增殖并逃避免疫监视                     ［34］ 。乳         胰腺癌对传统化疗和靶向治疗高度耐受                   ［38］ ，而
              酸不仅会抑制细胞毒性免疫细胞的活性，还在促进                            乳酸介导的代谢环境被认为是促使肿瘤细胞产生
              免疫抑制细胞，特别是调节性 T 细胞（Treg）的扩增                       耐药性的重要因素之一            ［39］ 。酸性肿瘤微环境会降
              和功能上发挥关键作用。在肿瘤微环境中，高乳酸                            低药物的摄取和活性。许多化疗药物是弱碱性物
              水平会造成酸性和缺氧环境，使得初始 T 细胞                            质，在低pH条件下会发生质子化，变得更难穿透细
             （naïve T 细胞）更容易分化成 Treg，而不是促炎的效                    胞膜（即“离子捕获”），从而导致细胞内药物浓度不
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