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第45卷第10期                    吴佳懿，朱春富，徐克群. 乳酸代谢在胰腺癌中的研究进展［J］.
                 2025年10月                    南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（10）：1513-1520                      ·1515 ·










                   GLUT                       Glycolysis
                                    Pyruvate              L⁃lactate
                         Glucose               LDHA




                                         c⁃Myc HIF⁃1a  +
                                                                             Metastasls
                                        LDHA Promoter  LDHA Gene






                   The mechanism of lactate metabolism in pancreatic cancer. Glucose enters the cell through GLUT transporters and undergoes glycolysis，producing
                pyruvate. Pyruvate is then converted into L⁃lactate by LDHA. The expression of LDHA is upregulated by transcription factors c⁃Myc and HIF⁃1α，which
                bind to the LDHA gene promoter. The increased production of lactate creates a tumor⁃favorable microenvironment that facilitates cancer cell migration
                and metastasis.
                                                 图1   乳酸代谢在胰腺癌中的作用机制
                                      Figure 1 The mechanism of lactate metabolism in pancreatic cancer

                mTOR 活性增强，而抑制 mTOR 可部分逆转 LDHA                     作为信号分子可以刺激增殖相关通路。乳酸积累
                介导的肿瘤细胞增殖和侵袭。这表明乳酸产量增                             激活 HIF⁃1α和 c⁃Myc 等致癌因子，推动下游如
                加通过AMPK/mTOR轴推动了肿瘤细胞的生长代谢                         VEGF及其受体（VEGFR2）、NF⁃κB等通路的持续活
                程序。                                               跃。这不仅促进肿瘤血管生成以供养肿瘤，也诱导
                    乳 酸 还 能 激 活 HIF⁃1α 和 核 因 子 κB（nuclear         促增殖基因的表达，实现对肿瘤生长的正反馈。
                factor kappa⁃B，NF⁃κB）等转录因子。肿瘤细胞在高                     高乳酸水平还能增强胰腺癌细胞的侵袭转移
                乳酸、低氧环境中，HIF⁃1α被持续激活，从而正反馈                        潜能。乳酸导致的酸性环境可以促使上皮⁃间充质
                上调促糖酵解和促血管生成的基因，如血管内皮生                            转化（epithelial⁃mesenchymal transition，EMT）的发生
                长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的     和基质降解酶的表达：乳酸刺激下，肿瘤细胞中基
                表达。有报道指出，乳酸积累可通过抑制HIF⁃1α降                         质金属蛋白酶（matrix metalloprotease，MMP）和一些
                解相关的羟化酶，造成“假性缺氧”信号，进一步增                           EMT相关转录因子上调，从而增强细胞侵袭力。研
                强胰腺癌细胞对低氧环境的适应 。                                  究发现，乳酸分泌可促进 EMT 进程，这反过来又进
                                             ［21］
                    乳酸受体 GPR81 在正常胰腺导管细胞中表达                       一步增加乳酸分泌，形成促进胰腺癌迁移和转移的
                极低，但在胰腺癌细胞中高度表达。乳酸⁃GPR81                          循环  ［21］ 。高 LDHA表达（对应高乳酸产生）在胰腺癌
                信号通路不仅在肿瘤细胞适应高乳酸微环境中起                             患者中与更短的无病生存期和总生存期相关，提示乳
                关键作用，还通过激活 Gβγ⁃RhoA/ROCK1⁃p38 级联                  酸代谢活跃的肿瘤往往更具侵袭性和恶性表型 。
                                                                                                          ［27］
                信号，促进癌症恶病质的发展。此外，GPR81 表达                             新近发现的“乳酰化”（lactylation）机制揭示了
                水平与胰腺癌细胞的增殖和转移能力正相关，靶向                            乳酸在表观遗传层面的作用。乳酸可以作为底物
                GPR81 可能成为癌症代谢治疗的新策略                 ［25］ 。胰腺     直接修饰组蛋白赖氨酸残基（形成组蛋白乳酰化），
                癌细胞既将乳酸作为能量载体又作为信号分子，与                            从而激活一系列基因的转录。在肿瘤细胞中，组蛋
                多种代谢和信号通路相互耦合，从而在恶劣微环境                            白乳酰化引发代谢、应激和免疫相关基因的表达改
                中依然保持增殖和存活的优势。                                    变，促进癌细胞的存活适应。例如，乳酰化可在肿

                1.3  乳酸代谢对肿瘤细胞增殖和侵袭的作用                            瘤相关巨噬细胞中上调精氨酸酶1（arginase 1，Arg1）
                    乳酸不仅是胰腺癌能量代谢的产物，更通过多                          和VEGFA的基因转录，驱动巨噬细胞表现出免疫抑
                重机制直接促进肿瘤的生长和侵袭                ［26］ 。首先，乳酸        制特性，并促进血管生成，这种变化有助于形成有
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