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第45卷第10期                 范 亮，肖心儒，张 倩. 乙酰化脯氨酸⁃甘氨酸⁃脯氨酸与肺部疾病［J］.
                 2025年10月                    南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（10）：1528-1536                      ·1531 ·


                键环节   ［27］ 。作为趋化因子，AcPGP 招募中性粒细胞                      这一研究提示，气道局部AcPGP水平可能有助
                加重中性粒细胞炎症，促进中性粒细胞释放蛋白                             于鉴别伴有明显的气道重塑与气道高反应的中重度
                酶，并进一步促进了 AcPGP 生成，这一正反馈过程                        中性粒细胞性哮喘这一特殊亚型（图2）。中性粒细
                导致持续的气道炎症与ECM 持续破坏，与COPD 的                        胞性哮喘对传统糖皮质激素治疗反应较差，AcPGP
                                ［28］
                发生发展密切相关 （图2）。                                    相关治疗策略并可能是此型患者治疗的新靶点。
                    香烟烟雾刺激可诱导小鼠肺部炎症与 BAL 中                        3.3  ARDS
                AcPGP水平上调与肺气肿改变，而长期外源性AcPGP                           AcPGP 可通过促进中性粒细胞趋化和增加内
                刺激可直接诱导肺部中性粒细胞炎症与肺气肿                      ［26］ 。  皮通透性加重肺损伤，这是ARDS的典型病理特征。

                AcPGP 拮抗剂 RTR 可有效抑制香烟烟雾或 AcPGP                    小鼠气管内滴注 LPS 诱导的急性肺损伤模型中，
                诱导的小鼠气道炎症与肺气肿               ［26］ 。SPIROMICS 队     BALF中AcPGP水平升高，左旋精氨酸⁃苏氨酸⁃精氨
                列研究发现，COPD患者痰液中AcPGP水平增高，与                        酸（L⁃arginine⁃threonine⁃arginine，RTR）处理显著减

                FEV1/FVC、肺功能 GOLD 分期、小气道和肺气肿 CT                   轻肺中性粒细胞浸润、肺通透性和实质炎症                    ［34］ 。另
                定量参数PRM相关，且痰液中AcPGP水平升高还预                         一项研究中ARDS患者血浆在体外可诱导人内皮细
                示短期内COPD急性加重的风险             ［29］ 。然而与痰液不          胞VE⁃cadherin磷酸化并破坏内皮屏障功能，这些效
                同，循环中 AcPGP 水平与症状、肺功能及加重风险                        应可被 RTR 阻断     ［12］ 。ARDS 患者 BALF 中 AcPGP 水
                无关  ［29］ ，这可能与循环中高浓度的LTA4H和ACE有                   平显著高于心源性水肿和非肺疾病机械通气患
                关。循环LTA4H主要由肝细胞合成，其活性受白蛋                          者。在ARDS和非ARDS人群中，BALF中AcPGP水
                白水平影响，提示在评估 COPD 患者的 PGP 水平时                      平与氧合指数显著负相关，与APACHE 评分和呼吸
                                                                                       ［34］
                需考虑肝功能和血浆白蛋白水平               ［13］ 。此外，多种治         机使用天数显著正相关 。
                疗COPD的药物可能通过降低AcPGP水平来减轻炎                             另一方面，在脓毒症等疾病中，AcPGP 可能通
                症和改善肺功能。例如在罗氟司特治疗COPD的临                           过免疫调节发挥保护作用。在一项盲肠结扎穿孔
                                                          ［30］
                床试验中观察到AcPGP水平下降与肺部炎症减轻 。                         小鼠脓毒症模型研究中，AcPGP 皮下注射显著提高
                    这些研究提示 AcPGP 可作为 COPD 鉴别诊断、                   了脓毒症模型小鼠的存活率，但对CXCR2缺陷小鼠
                病情严重程度评估和疗效监测的潜在生物标志物，而                           并无保护作用。脓毒症体内、体外实验证实，AcPGP
                且AcPGP途径可能是COPD治疗的重要潜在靶点。                         通过产生过氧化氢增强杀菌活性，抑制肺部炎症，
                3.2  支气管哮喘                                        并减少免疫细胞凋亡。AcPGP 直接增加了白细胞
                    气道炎症、气道高反应性和气道重塑是哮喘显                          中IFN⁃γ水平，并下调促炎因子TNF⁃α、IL⁃1β和IL⁃6
                著的临床特征，但哮喘是一种具有异质性的慢性气                            表达 ，但目前尚无临床研究数据证实（图2）。
                                                                      ［23］
                道疾病，其炎症类型多样。在早期的一些研究中未                            3.4  IPF
                发现AcPGP与哮喘直接相关，在哮喘患者和动物模                              与炎症性疾病不同，AcPGP 在 IPF 中可能具有
                型BALF 中均未发现AcPGP 水平升高            ［31-32］ 。在一项     保护作用，具体机制尚不明确。外源性AcPGP或卡
                屋尘螨诱导的小鼠过敏性哮喘研究中，敲除 LTA4H                         托普利显著减轻了博来霉素诱导的小鼠肺纤维化，
                后导致了 BALF 中 PGP 升高与严重的气道高反应，                      而 AcPGP 拮抗剂 RTR 则抵消了这一保护效应                ［11］ 。
                且进一步体外与体内研究证实 AcPGP 促进气道上                         另一项报道称抑制 LTA4H 可以减轻博来霉素诱导
                皮病理性重塑与高分泌            ［25］ 。此外，对 UK cohort 和      的小鼠肺纤维化        ［35］ 。在 IPF 患者的 BALF 中无法测
                US cohort 两个不同队列进行亚组分析发现，中重度                      出 AcPGP，但检测到高水平的 ACE            ［11］ 与 LTA4H ［36］ 。
                哮喘患者痰液 AcPGP 水平相较健康或轻度哮喘人                         近期越来越多的证据支持微血管通透性增加是肺
                群升高   ［25］ 。这一研究可能解释了 LTA4H 作为炎症                  纤维化的重要致病因素           ［37］ ，推测 IPF 患者血管通透
                介质白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）生物合成的限                性增加引起气道局部LTA4H与ACE水平增高，进而
                速酶，但其抑制剂在哮喘临床试验中未能取得预期                            导致肺组织局部PGP与AcPGP的过度降解，可能参
                疗效。这可能由于 LTA4H 抑制剂阻断了 LTB4 的生                     与了肺纤维化发生发展。这一假设与部分临床观
                成，却同时导致 PGP 及其乙酰化形式 AcPGP 的积                      察结果相一致，例如 IPF 患者可以从血管紧张素转
                累，从而在局部促进炎症反应，部分抵消了因减少                            换酶抑制剂（ACE inhibitor，ACEI）受益，但是血管紧
                LTB4而带来的抗炎效果 。                                    张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）
                                     ［33］
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