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第45卷第10期                 范 亮，肖心儒，张 倩. 乙酰化脯氨酸⁃甘氨酸⁃脯氨酸与肺部疾病［J］.
                 2025年10月                    南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（10）：1528-1536                      ·1533 ·


                4.1  抑制蛋白酶活性                                      性粒细胞的迁移和激活           ［22，50］ 。然而，此类新型靶向
                    蛋白酶与抗蛋白酶系统失衡与呼吸疾病发生                           抗炎药物的临床疗效仍有待进一步验证。在近期
                发展密切相关，为 COPD 等呼吸疾病的治疗提供了                         一项针对轻中度COPD患者的随机双盲安慰剂对照
                新方向   ［41-42］ 。PGP 的生成依赖于 MMP 与 PE 对胶原            的Ⅱb 期临床研究（NCT03034967）中，与安慰剂组
                蛋白的降解，通过抑制 MMP 和 PE 活性减少 PGP 与                    相比，CXCR⁃2拮抗剂danirixin治疗组未显示出明显
                AcPGP 生成，有助于减轻炎症细胞浸润和 ECM 降                       的疗效获益 。
                                                                            ［51］
                解，是一种潜在的抗炎与肺保护策略。                                 4.4  调控AcPGP降解
                    现有的多种药物表现出 MMP、PE 等蛋白酶抑                       4.4.1  LTA4H水解酶抑制剂
                制活性，在炎症与肺气肿治疗中展现出巨大潜力                     ［28］ ，      LTA4H通过水解酶活性将白三烯A3（leukotriene
                其治疗效应可能与 AcPGP 及中性粒细胞性炎症有                         A3，LTA3）转化为炎症介质 LTB4，同时通过氨基肽
                关。例如吸入活性乳酸菌株抑制肺部中性粒细胞                             酶活性降解PGP。这种促进与抑制炎症的双重活性
                性炎症，与抑制 MMP⁃9 活性进而减少 PGP 生成有                      提示需要开发保留氨基肽酶活性的新型选择性
                关 ［43］ 。罗氟司特通过抑制PE活性，降低了COPD患                     LTA4H水解酶抑制剂，在减少LTB4生成减轻炎症的
                者AcPGP水平，减轻了炎症反应            ［30］ 。苄氧羰基脯氨          同时避免 PGP/AcPGP 堆积       ［33］ 。既往认为中性粒细
                酸⁃脯氨酸（benzyloxycarbonyl⁃proline⁃prolinal，ZPP）     胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）降解 LTA4H，
                是一种新型PE抑制剂，在心肌移植后排异模型中减                           但一项最新研究发现，NE切割LTA4H过程中并未破
                轻了早期中性粒细胞移植侵入，并降低了促炎细胞                            坏其氨基肽酶结构域，反而因底物结合位点暴露而
                          ［44］
                因子的表达 。                                           增强了 PGP 的降解活性        ［52］ 。这一发现表明，LTA4H
                4.2  戒烟与清除活性醛类物质                                  有可能同时抑制水解酶活性和增强氨基肽酶活性，
                    吸烟是肺部AcPGP失衡的重要驱动因素，尽早                        从而更好发挥抗炎作用。
                戒烟有助于降低气道 AcPGP 水平以及持续的气道                         4.4.2  ACEI
                炎症与肺组织破坏         ［45］ 。丙烯醛等活性醛类物质是                    肾素⁃血管紧张素系统（renin⁃angiotensin system，
                香烟烟雾中的主要有害成分             ［46］ ，活性醛类通过诱导           RAS）在肺稳态维持和疾病发展中起重要作用                     ［53］ 。
                PGP 乙酰化并抑制 LTA4H 氨基肽酶活性，进而引起                      ACE是RAS的核心组分，经典作用是通过将血管紧
                AcPGP 失衡并参与中性粒细胞性炎症。氧化应激                          张素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ）转化为血管紧张素Ⅱ
                是活性醛类生成的重要驱动因素，在 COPD 等呼吸                        （angiotensinⅡ，AngⅡ）来调节血管收缩和炎症反
                疾病的发病机制中起着关键作用                ［47］ 。目前 N⁃乙酰       应。然而ACE是一种多功能酶，体细胞型ACE通过
                半胱氨酸（N⁃acetyl⁃L⁃cysteine，NAC）在 COPD 治疗            N 端和 C 端两个同源的具有催化活性的结构域，除
                临床应用中仍有争议         ［48］ ，研究表明NAC能够有效清              AngⅠ外，可水解缓激肽（bradykinin）、AcPGP以及另
                除活性氧和活性醛类，降低吸烟诱导的 AcPGP 升高                        一乙酰化短肽 AcSDKP 等多种底物             ［54］ 。ACEI 抑制
                及中性粒细胞浸润 。                                        ACE 活性，减少 AngⅡ生成，进而抑制肺组织局部
                                ［19］
                4.3  阻断AcPGP⁃CXCR1/2通路                            RAS 失衡，改善炎症、氧化应激和纤维化等病理过
                    阻断 AcPGP⁃CXCR1/2 通路是一种有潜力的抗                   程 ［55］ 。ACEI还可以通过抑制ACE介导的AcPGP降
                炎疗法。RTR 能够 PGP 互补结合，是有效的 PGP/                     解，上调AcPGP水平，进而影响肺部炎症、修复与纤
                AcPGP 拮抗剂。在大量体外和体内研究中，RTR 抑                       维化改变。这一新机制是对局部 RAS 系统认识的
                制了香烟烟雾、LPS 或外源性 AcPGP 诱导的肺部中                      补充，有助于对ACEI 临床效果的全面理解，也为肺
                性粒细胞迁移和激活，进一步抑制了肺血管通透性                            纤维化等疾病的治疗提供了新的思路。
                增加、肺部炎症、肺气肿与气道重塑等病理改变。                            4.5  调节AcPGP转运
                    ZPP不仅是一种PE活性抑制剂，同时能够拮抗                            小肽转运载体2（peptide transporter 2，PEPT2）是

                AcPGP 与 CXCR 结合，是一种新型的 AcPGP⁃CX⁃                  肺上皮中广泛分布的一种小肽转运体，对AcPGP进行
                                                                                                             ［15］
                CR1/2 抑制剂，体外研究中有效抑制 LPS 诱导的肺                      主动运输，进而降低气道局部AcPGP水平与炎症 。
                                ［49］
                部中性粒细胞炎症 。                                        PEPT2的表达与功能受到激素水平、疾病、药物等多
                                       +
                    由于 CXCR1/2 是 ELR CXC 趋化因子与 AcPGP              种因素调节，进而影响局部AcPGP水平与炎症。如
                的共同受体，抑制 CXCR1 和 CXCR2 能有效减少中                     头孢菌素类抗生素通过竞争性抑制PEPT2活性，增
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