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第45卷第11期
               ·1672 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年11月


              其无创性和动态监测能力，已成为 AD 诊断和疾病                          究。此外，神经免疫炎性标志物髓系细胞触发受体2
              进展评估的重要手段          ［12］ 。研究发现，由Elecsys全自         （triggering receptor expressed on myeloid cells 2，
              动平台检测的血浆 Aβ42 和 Aβ40 可用于判断大脑                      TREM2）、微血管病变标志物血小板衍生生长因子
              Aβ聚集情况     ［13］ 。由此可见，该技术将是一种有希望                  受 体 β（platelet⁃derived growth factor receptor beta，
              的AD诊断方法，                                          PDGFRB）及突触功能障碍标志物神经颗粒素、突触
              1.2.3  Tau蛋白                                      体相关蛋白 25（synaptosome⁃associated protein 25，
                  最 新 研 究 表 明 ，血 浆 p⁃Tau181、p⁃Tau231 及          SNAP25）等，从不同方面反映了 AD 的复杂病理
              p⁃Tau217 等不同位点磷酸化的 Tau 蛋白在 AD 早期                  生理改变，均可作为 AD 中 NVU 相关的生物标志
              诊断中具有良好的诊断效能，可作为临床应用的生                            物 ［27］ 。以上新型生物标志物的研究不仅有助于深入
              物标志物    ［14-15］ 。研究发现，ELISA 方法可以用来定               理解AD的病理机制，还能为早期干预提供新方向，
              量脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的Tau，这种方            尤其是在NVU功能损伤上。此外，血液核酸、外泌体
              法是基于单克隆抗Tau 抗体与多克隆抗Tau 抗血清                        标志物也是新的AD标志物研究方向。
              的夹心形式     ［16］ 。在一项横断面研究中，通过全自动
                                                                2 NVU在AD发生发展中的作用
              化学发光平台测量CSF 水平发现，血浆p⁃Tau181水
                                            ［17］
              平与认知能力下降的阶段呈正相关 。除此之外，超                           2.1  维持BBB的完整性
              灵敏单分子免疫检测技术可用于p⁃Tau181检测，配                             一项临床研究显示，Aβ斑块的沉积和Tau蛋白
              合 apoe 基因筛查，能够实现 AD 早期筛查及辅助诊                      的异常磷酸化会导致 AD 患者 BBB 的破坏，加重脑
              断，预测临床AD疾病进展，提供AD治疗指导和疗效                          损伤  ［28］ 。而 NVU 各成分在这一过程中发挥着至关
              评估 。其他研究发现，p⁃Tau217在Aβ病理沉积后                       重要的作用。内皮细胞通过表达 Occludin、Claudin
                  ［18］
              明显增加，与临床病情进展和脑萎缩的关联性最强，                           和 ZO⁃1 等紧密连接蛋白，形成 BBB 的核心结构，防
              可作为Aβ病理形成后疾病进展的标志                 ［19-20］ 。通过比    止有害物质的通过         ［29］ 。Bernocchi等 ［30］ 研究发现，星
              较血浆和CSF 中p⁃Tau217、p⁃Tau181和p⁃Tau231在              形胶质细胞还可以通过分泌转化生长因子⁃β（trans⁃
              记忆诊所队列中的诊断准确性，结果发现，血浆                             forming growth factor beta，TGF⁃β）、血管内皮生长因
              p⁃Tau217在识别AD病理和临床表型方面具有更好                        子（vascular endothelial growth factor，VEGF）调节内
              的性能 。更有意义的是，与经典的Aβ和Tau标志物                         皮细胞的功能，增强BBB的完整性。除此之外，周细
                    ［21］
              相比，p⁃Tau231可能先于以上标志物发生轻微变化，                       胞通过分泌血小板衍生生长因子（platelet⁃derived
              这对神经退行性疾病的鉴别诊断具有较高的灵敏度                            growth factor，PDGF）等帮助稳定内皮细胞，促进血管
                                                      ［22］
              和特异度，可能有助于提高早期诊断的准确性 。综                           发育和功能维持        ［31］ 。由此可见，NVU通过精确的细
              上所述，p⁃Tau在AD患者CSF中通常会显著升高，这                       胞间互动和信号调控，确保BBB的完整性和选择性
              些标志物能够反映脑内神经元损伤和疾病进展。                             通透，从而维持大脑内环境的稳态。
              1.2.4  新型生物标志物                                    2.2  减轻神经炎症
                  胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，           神经炎症被认为是 AD 除 Aβ异常沉积、Tau 蛋
              GFAP）主要存在于星形胶质细胞中，已被国家药品监                         白过度磷酸化而形成的NFT以外的第3个突出的病
              督管理局批准用于创伤性脑损伤患者的诊断                      ［23-24］ 。  理性特征。研究表明，神经元和星形胶质细胞作为
              此外，GFAP 在一些临床应用中优于血浆 Aβ42/40，                     NVU 的核心成分，其线粒体功能障碍会引发与 Aβ
              对于AD和其他认知障碍相关疾病的诊断也具有良                            和 Tau 相关的病理级联反应           ［32］ 。ADP⁃核糖基环化
              好的价值，提示其在 AD 预后和临床试验中监测靶                          酶（CD38 在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中
              向药物疗效方面的潜力           ［25］ 。Wang 等 ［26］ 采用共定位      高度表达，其活化能够增强星形胶质细胞中线粒体

              和孟德尔随机化分析，发现半乳糖⁃3⁃O⁃硫酸转移酶2                        的释放   ［33］ 。研究发现，在AD小鼠模型中，当星形胶
             （galactose⁃3⁃O⁃sulfotransferase 2，GAL3ST2）、RNA聚    质细胞的 CD38 表达上调后，健康线粒体从星形胶
              合酶Ⅰ亚基C（RNA polymeraseⅠsubunit C，POLR1C）           质细胞向神经元的转移能力显著增强，从而减轻了
              和桥接整合因子1（bridging integrator 1，BIN1）3种蛋           神经炎症，降低了氧化应激水平，并减少了 Aβ的积
              白质的遗传预测水平与高共定位的AD风险增加有                            累 ［34］ ，这提示CD38可能在AD的病理进程中扮演重
              关，被确定为AD的潜在治疗新靶点，值得进一步研                           要调节角色，为神经炎症的干预提供了潜在靶点。
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