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第45卷第4期 林俊杰，王 舒，赵小静，等. 双调蛋白通过上调LPA⁃LPAR3调控肠成纤维细胞活化促进克
2025年4月 罗恩病肠纤维化［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（4）：498-508 ·507 ·

化中的作用研究较少，本研究提取人原代肠道成纤 nalized the paper.
维细胞后，在体外细胞实验中进一步探究了LPA及 ［参考文献］
LPAR3 对人肠成纤维细胞的直接作用。结果显示
［1］ DOLINGER M，TORRES J，VERMEIRE S. Crohn’s dis⁃
LPA促进肠成纤维细胞的运动、增殖，且其可促进肠
ease［J］. Lancet，2024，403（10432）：1177-1191
成纤维细胞活化及胶原蛋白产生。此后，在以 LPA
［2］ WANG J，LIN S N，BROWN J M，et al. Novel mecha⁃
刺激人肠成纤维细胞的同时加入了LPAR3的抑制剂 nisms and clinical trial endpoints in intestinal fibrosis［J］.
Ki16425，发现Ki16425的加入显著抑制了LPA对人 Immunol Rev，2021，302（1）：211-227
肠成纤维细胞迁移、活化、胶原蛋白产生以及增殖 ［3］ SANTACROCEG，LENTIMV，DISABATINOA. Therapeu⁃

的促进作用。这些结果表明 LPA 及其受体 LPAR3 tic targeting of intestinal fibrosis in Crohn’s disease［J］.
参与了CD相关肠纤维化的发生与发展，AREG对肠 Cells，2022，11（3）：429
纤维化的调节可能通过LPA⁃LPAR3途径。 ［4］ RIEDER F，FIOCCHI C，ROGLER G. Mechanisms，man⁃
agement，and treatment of fibrosis in patients with inflam⁃
既往研究发现在乳腺癌等肿瘤疾病中，AREG
matory bowel diseases［J］. Gastroenterology，2017，152
通过促进肿瘤细胞分泌 LPA 进而促进肿瘤细胞的
（2）：340-350
侵袭和迁移 ［25］ ，基于此，本研究进一步探究了AREG
［5］ LI J N，MAO R，KURADA S，et al. Pathogenesis of fibro⁃
与LPA⁃LPAR3的相互关系，结果显示AREG促进人
stenosing Crohn’s disease［J］. Transl Res，2019，209：39-
肠成纤维细胞分泌 LPA，同时 LPA 刺激人肠成纤维
54
细胞后，细胞中 LPAR3 的表达增加。ATX 是产生
［6］ BERASAIN C，AVILA M A. Amphiregulin［J］. Semin
LPA的关键酶 ，ATX抑制剂减弱AREG促进LPA分 Cell Dev Biol，2014，28：31-41
［29］
泌作用的同时，也减低了人肠成纤维细胞中LPAR3 ［7］ SAVAGE T M，FORTSON K T，DE LOS SANTOS⁃ALEX⁃
的表达。 IS K，et al. Amphiregulin from regulatory T cells promotes
综上所述，AREG 可能通过 LPA⁃LPAR3 途径促 liver fibrosis and insulin resistance in non⁃alcoholic ste⁃
进 CD 相关肠纤维化的发生与发展。AREG⁃LPA⁃ atohepatitis［J］. Immunity，2024，57（2）：303-318
LPAR3 可能是 CD 相关肠道纤维化潜在的治疗靶 ［8］ MENG C，WANG S L，WANG X，et al. Amphiregulin in⁃
点。但本研究尚存在一定局限性，未在动物体内验 hibits TNF ⁃ α ⁃ induced alveolar epithelial cell death
through EGFR signaling pathway［J］. Biomed Pharmaco⁃
证 LPA 对结肠炎相关肠道纤维化的作用，同时 LPA
ther，2020，125：109995
及其受体 LPAR3 促进人肠成纤维细胞运动、增殖、
［9］ ZHAO R，WANG Z，WANG G W，et al. Sustained amphi⁃
活化以及胶原蛋白产生的具体机制有待进一步研究。
regulin expression in intermediate alveolar stem cells
利益冲突声明：
drives progressive fibrosis［J］. Cell Stem Cell，2024，31
本文所有作者及期刊出版部隶属南京医科大学，但审稿
（9）：1344-1358
过程遵循双盲原则，评审和编辑决策完全独立，确保了评审
［10］ KEFALOYIANNI E，KEERTHI RAJA M R，SCHUM⁃
的客观性和公正性。
ACHER J，et al. Proximal tubule ⁃ derived amphiregulin
Conflict of Interests：
amplifies and integrates profibrotic EGF receptor signals
All authors of this article and the journal itself are affiliat⁃
in kidney fibrosis［J］. J Am Soc Nephrol，2019，30（12）：
ed with Nanjing Medical University. However，the peer review
2370-2383
process followed a double⁃blind principle，with the review and
［11］ZHAO X J，YANG W J，YU T M，et al. Th17 cell⁃derived
editorial decisions being completely independent，ensuring the
amphiregulin promotes colitis⁃associated intestinal fibro⁃
objectivity and fairness of the review.
作者贡献声明： sis through activation of mTOR and MEK in intestinal
赵小静负责实验设计与构思；林俊杰和王舒负责实验实 myofibroblasts［J］. Gastroenterology，2023，164（1）：89-
施，并共同完成了数据分析；林俊杰撰写了初稿。张红杰和 102
赵小静对论文进行了修订和完善，最终定稿。 ［12］CHENG P T W，KALTENBACH R F 3RD，ZHANG H，et
Author’s Contributions： al. Discovery of an oxycyclohexyl acid lysophosphatidic
ZHAO Xiaojing conceived and designed the experiments； acid receptor 1（LPA1）antagonist BMS ⁃ 986278 for the
LIN Junjie and WANG Shu performed the experiments；LIN treatment of pulmonary fibrotic diseases［J］. J Med Chem，
Junjie and WANG Shu analyzed the data；LIN Junjie wrote the 2021，64（21）：15549-15581
manuscript. ZHANG Hongjie and ZHAO Xiaojing revised and fi⁃ ［13］ KIM D，NAM G Y，SEO E，et al. Inhibition of ChREBP